基于动态分词与深度学习的染色质互作预测新框架Inter-Chrom及其在基序重要性解析中的应用

本研究针对染色质互作预测中传统方法性能被高估、序列特征提取不足等问题，开发了集成动态分词与DNABERT词嵌入的深度学习模型Inter-Chrom。通过创新性序列泛化策略和高效通道注意力机制(ECA)，模型在K562/IMR90/GM12878细胞系数据中显著优于SPEID等现有方法（AUPRC提升>15%），并首次提出融合熵理论的基序重要性评分公式，发现CEBPB、FLI1等关键转录因子基序及未充分研究的HXB8等新靶点，为三维基因组研究提供了鲁棒的计算工具。

　　

三维基因组研究的困局与突破
基因组的三维折叠如同城市交通网络，染色质远程互作（chromatin interactions）决定了基因表达的时空特异性。尽管Hi-C和ChIA-PET等技术已绘制出染色质互作图谱，但高昂的实验成本与复杂的数据解析成为瓶颈。现有计算方法如SPEID、IChrom-Deep存在序列特征提取不充分、跨细胞系预测性能骤降等问题，更因随机采样策略导致模型性能被严重高估。如何突破这些限制，建立兼具精度与泛化能力的预测模型，成为三维基因组学领域的核心挑战。

山东大学的研究团队在《Briefings in Bioinformatics》发表的研究给出了创新解决方案。通过开发Inter-Chrom深度学习框架，首次将自然语言处理中的动态分词技术（BPE算法）引入基因组序列分析，结合染色体分割训练策略和新型基序重要性评估体系，不仅实现了染色质互作的高精度预测，更揭示了CEBPB、NF-Y等关键转录因子基序的调控机制。这项研究为理解基因表达的时空调控提供了全新视角。

关键技术方法
研究采用靶向捕获的K562等3种细胞系数据（1:10正负样本比），通过BEDTools提取序列特征。模型架构包含：（1）基于SentencePiece和BPE的动态分词模块，构建4096词表；（2）高效通道注意力(ECA)模块，自适应计算通道权重；（3）染色体分层十折交叉验证；（4）新型基序重要性评分公式，整合基序长度、频率及指标变化量Δ_m。实验对比了5种基线模型，采用AUPRC等4项指标评估。

研究结果

性能比较：序列模块的绝对优势
在严格控制数据泄漏的染色体分割验证中，Inter-Chrom的AUPRC达0.82±0.03（K562），较IChrom-Deep提升23%。图2显示其F1分数在GM12878细胞系中稳定保持0.75以上，而SPEID等模型表现接近随机猜测（AUPRC≈0.5）。值得注意的是，仅使用单链序列输入时性能损失<5%，证实ECA模块对特征提取的强化作用。

跨细胞系预测的稳定性突破
图3揭示传统方法在跨细胞系测试中性能崩塌的现象：IChrom-Deep从GM12878迁移至IMR90时F1分数暴跌至0.31。而Inter-Chrom在相同条件下保持0.68±0.05的稳定表现，证明其捕捉到跨细胞系保守的序列特征。这种稳健性源于动态分词对k-mer长度偏见的消除，使模型能识别不同细胞环境中稳定的基序组合模式。

基序重要性评估的创新范式
通过计算突变401个HOCOMOCO基序后的指标变化，研究提出融合信息熵的评分公式：Score_m=Δ_m/C_m[αf_mlog₂αf_m+1]。图6显示该公式有效校正了传统方法对高频基序（如SP1）的过度偏倚，使低频高影响力基如FLI1（ETS家族）排名提升至前5%。

讨论与展望
该研究通过语言学启发的序列分析方法，解决了染色质互作预测中的三个关键问题：（1）传统k-mer方法无法捕捉长程依赖，而BPE分词通过可变长token建模基序组合；（2）染色体分割策略消除数据泄漏，使性能评估更可靠；（3）熵加权评分体系首次量化基序频率与功能重要性的非线性关系。发现的PKNX1等未充分研究基序，为后续功能验证提供新靶点。

局限在于BPE过程可能割裂长基序，未来可尝试混合分词策略。作者建议整合单细胞Hi-C等多组学数据，以捕捉动态互作过程。这项研究不仅提供了开源工具Inter-Chrom（GitHub可获取），更开创了基于信息论的基因组特征重要性评估框架，为三维基因组学的算法开发树立了新标杆。