PIK3CA多重突变在激素受体阳性乳腺癌中的治疗突破：一例长期响应Alpelisib联合治疗的病例分析

本研究报道一例携带PIK3CA三重突变（含已知致病变异H1047R）的ER+Her2-晚期乳腺癌患者，通过液体活检发现突变后接受Fulvestrant联合Alpelisib治疗，获得长达3年的深度缓解。研究揭示了PIK3CA突变多重性（12-15%发生率）可能增强PI3K抑制剂疗效的临床意义，为精准治疗策略优化提供新视角。

　　

在激素受体阳性乳腺癌（ER⁺Her2^- BC）治疗领域，PIK3CA突变作为最常见的基因组改变之一，长期困扰着临床决策。尽管PI3K抑制剂Alpelisib的获批为这类患者带来希望，但个体响应差异显著，其中突变特征与疗效的关系成为关键科学问题。以色列沙米尔医学中心肿瘤研究所的Rotem Merose和Raya Leibowitz团队在《The Oncologist》发表了一项引人注目的病例研究，揭示了一例携带三重PIK3CA突变患者对Alpelisib联合治疗的异常持久响应，为突变负荷与药物敏感性关联提供了直接临床证据。

研究采用液体活检（Guardant360检测平台）分析循环游离DNA（cfDNA），结合长期临床随访（2008-2024年）和影像学评估。通过检测PIK3CA突变等位基因频率（MAF）和功能注释（基于COSMIC数据库），对比SOLAR-1临床试验数据，系统评估了多重突变对治疗响应的影响。

分子肿瘤委员会
液体活检检出PIK3CA三重突变：已知致癌突变H1047R（激酶结构域，MAF 0.6%）、R108C（p85结合域）和C604R（螺旋结构域），后两者在体外实验中显示增强PI3Kα活性和Akt磷酸化能力。与Vasan等研究相印证，这些共现突变可能通过协同作用增强通路激活。

患者故事
69岁女性患者，47岁确诊早期ER⁺Her2^- BC，经历多线治疗（含5年内分泌治疗和17年卡培他滨）后出现肝肺转移。2021年检测到三重突变后启用Fulvestrant+Alpelisib（剂量调整至250mg/天），10天内症状改善，4个月后达到深度部分缓解。尽管出现3级高血糖（二甲双胍控制）和寡进展（局部放疗处理），无进展生存期（PFS）达36个月，远超SOLAR-1试验中位PFS（11个月）。

功能与临床意义
研究强调了三重突变的特殊生物学特性：H1047R直接增强激酶活性，而R108C和C604R通过不同机制协同激活PI3Kα。SANDPIPER试验回顾性分析显示，多重突变患者对Taselisib的客观缓解率（ORR）较单突变提升3.5倍（30.2% vs 8.7%），与本病例的卓越响应一致。

讨论与展望
该病例首次报道了PIK3CA三重突变与超长PFS的关联，但突变等位基因的顺式（cis）或反式（trans）排列、克隆演化等问题仍需进一步探索。作者指出，当前临床指南尚未整合突变数量这一参数，未来需要更大样本研究验证其预测价值。这一发现为ER⁺Her2^- BC的精准分型提供了新维度，同时凸显了液体活检在动态监测耐药机制中的潜力。

研究团队强调，随着PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（如Capivasertib）的不断涌现，理解突变互作网络将成为优化治疗序列的关键。这一病例为"突变负荷-疗效"假说提供了临床级证据，推动肿瘤学界重新审视PIK3CA突变的分析范式。