成年小鼠纹状体翻译增强诱导运动功能障碍的机制研究

本研究针对亨廷顿舞蹈症(HD)中纹状体蛋白翻译异常与运动症状的关联，通过腺相关病毒(AAV)介导的4E-BP1F113A突变体过表达，首次揭示纹状体翻译增强通过激活ERK/4E-BP1通路导致DARPP-32阳性神经元退行性变和运动协调障碍，为神经退行性疾病的翻译调控治疗提供新靶点。

　　

在神经科学领域，蛋白质翻译的精确调控对维持神经元功能至关重要。纹状体作为基底神经节的关键输入核团，其投射神经元的异常与多种运动障碍密切相关。亨廷顿舞蹈症(HD)作为典型的CAG重复扩增疾病，虽然已知纹状体神经元退化导致运动症状，但翻译调控在生理和病理状态下的作用机制仍不清楚。巴塞罗那大学Esther Pérez-Navarro团队在《Brain Communications》发表的研究，通过精巧的分子遗传学操作，意外发现纹状体翻译增强本身足以诱发类似HD的运动障碍。

研究采用AAV介导的纹状体靶向表达系统，结合SUnSET（表面翻译传感）技术、免疫共沉淀和系列行为学测试。使用10周龄C57BL/6雄性小鼠建立模型，通过加速旋转棒和平衡木测试评估运动功能，Western blot分析翻译相关蛋白磷酸化状态，免疫荧光量化纹状体体积变化。

【Overexpression of a constitutively active mutant of 4E-BP1 normalizes translation in striatal cells】
在STHdh^Q7/Q7纹状体细胞中，HA-4E-BP1^F113A转染24小时后通过免疫共沉淀证实其与eIF4E结合能力增强，伴随嘌呤霉素掺入量减少。原代神经元感染AAV-4E-BP1^F113A7天后，同样观察到翻译抑制效应，证实该突变体在体外具有预期功能。

【Overexpression of a constitutively active mutant of 4E-BP1 in wild-type mice striatum induces motor dysfunction】
野生型小鼠纹状体注射AAV-4E-BP1^F113A5周后，出现与R6/1模型相似的运动缺陷：开放场地行进距离减少38%，平衡木失误增加2.1倍，旋转棒停留时间缩短42%。意外的是，纹状体整体翻译水平反而提升1.8倍，伴随4E-BP1在Thr37/46和Ser65位点磷酸化增强，且ERK1/2（而非mTOR或GSK3β）磷酸化显著升高。

【Intrastriatal injection AAVs expressing 4E-BP1^F113A in wild-type mice induces striatal atrophy】
病理分析显示DARPP-32和STEP46蛋白水平分别下降31%和28%，纹状体体积缩减22%。小胶质细胞标记物Iba1表达增加2.3倍，提示神经炎症参与病程。值得注意的是，通常随4E-BP失活增加的Cyclin D1反而减少，揭示复杂的反馈调节机制。

讨论部分指出，4E-BP1^F113A在体内外效应的差异可能源于时间依赖性代偿反应——初期翻译抑制诱发神经元功能障碍，继而通过ERK通路激活补偿性翻译增强。该发现不仅证实纹状体翻译稳态失衡直接导致运动障碍，更揭示ERK/4E-BP1轴在HD病理中的核心地位。研究创新性地证明神经元与胶质细胞的翻译调控网络存在交叉对话，为开发针对翻译通路的神经保护策略提供重要依据。作者建议未来研究应聚焦细胞特异性翻译调控，并探索4E-BP1不同磷酸化位点在病程各阶段的动态变化。