基于历史信息增强的贝叶斯篮式试验信息借用方法研究：提升统计功效与精确度的新策略

本研究针对篮式试验(Basket Trial)中小样本量导致的统计功效不足问题，创新性地提出整合历史数据与当前试验数据的贝叶斯信息借用方法。研究人员开发了EXNEX模型结合功效先验(EXppNEX)和多层次混合模型(MLMixture)等新型算法，通过模拟研究和真实临床试验数据验证，证明在保持I类错误控制的同时，可显著提升治疗效果评估的精确度（最高提升4.2%功效）。该研究为精准医学中的异质性患者群体研究提供了重要方法学突破，相关成果发表于《Biostatistics》。

　　

在精准医学时代，靶向治疗的发展催生了篮式试验这种创新设计——将具有相同生物标志物（如BRAF^V600突变）但不同癌症类型的患者分组为"篮子"进行同步评估。然而这种设计面临严峻挑战：每个"篮子"的患者数量往往不足，导致统计功效低下，难以可靠检测治疗效果。更棘手的是，传统分析方法要么完全忽略历史数据造成信息浪费，要么过度借用导致假阳性风险。这种困境在类似MyPathway和VE-BASKET等著名篮式试验中尤为突出，迫使研究人员在信息利用与错误控制间艰难权衡。

来自英国兰卡斯特大学和剑桥大学MRC生物统计单位的研究团队在《Biostatistics》发表的重要研究，通过开发新型贝叶斯信息借用框架，成功解决了这一难题。研究创新性地将历史数据整合与当前试验内的信息借用相结合，提出了三种核心方法：基于历史数据确定交换概率的mEXNEX_hist模型、在非交换成分引入功效先验的EXppNEX模型，以及整合双重EXNEX结构的MLMixture多层次混合模型。通过精心设计的模拟研究（包含8种响应率场景×4种历史数据子情况）和真实临床试验（BELIEVE和ROAR试验）验证，证明这些方法能在保持I类错误接近10%名义水平的同时，显著提升统计功效。

关键技术方法包括：1）基于Simon两阶段设计的篮式试验模拟框架；2）交换性-非交换性(EXNEX)模型的扩展应用；3）功效先验(PP)在历史数据整合中的创新应用；4）多层次混合模型(MLMixture)构建；5）使用RCaP（稳健校准程序）进行决策阈值校准。所有分析均通过JAGS软件实现贝叶斯计算，采用Half-Normal(0,1)先验分布控制异质性参数σ。

【研究方法】
研究首先建立了理论框架：设K个当前篮子中K*个具有历史数据，响应数据Y_k~Binomial(n_k,p_k)。核心创新体现在三类模型的构建：

1. EXppNEX模型：在标准EXNEX的非交换(NEX)成分中引入功效先验，通过参数α∈[0,1]控制历史数据权重。当α=0.5时，后验分布为Beta(a+0.5y_k*, b+0.5(n_k*-y_k*))。
2. MLMixture模型：构建双重EXNEX结构的混合模型，通过λ_k权重平衡历史数据整合程度。计算显示当π_λ,k=0.25时可最佳平衡错误控制与功效提升。
3. mEXNEX_hist模型：基于Hellinger距离计算历史数据间的相似性，动态调整交换概率π_k。

【模拟研究结果】
在n_k=34,n_k*=13的模拟设定下，关键发现包括：

• 在全局无效场景（所有p_k=0.1）中，EXppNEX保持I类错误率≤12.4%，较标准EXNEX降低1.6%
• 当历史与当前数据同质时（如场景6d），EXppNEX使功效从78.9%提升至83.1%
• MLMixture虽能提升功效（最高96.7%），但伴随I类错误膨胀至19.8%
• mEXNEX_hist在异质情况下功效可能降至66.9%

【真实数据应用】
对BELIEVE试验甲状腺癌篮子（n=15,y=5）结合ROAR试验历史数据（n=36,y=20）的分析显示：

• EXNEXpool使95%CI宽度缩小37%
• EXppNEX保持独立分析的精度同时提高点估计
• 对n=1的极端案例，所有借用方法有效校正过度乐观估计

研究最终确立EXppNEX为最优方案，因其在α=0.5时达成最佳平衡：较标准EXNEX提升4.2%功效的同时，将I类错误控制在14.1%以下。这一突破为精准医学试验设计提供了重要方法学工具，特别是在BRAF^V600等罕见突变研究中，通过智能整合历史信息，显著提升了小样本研究的可靠性。研究强调未来需优化MLMixture的计算效率，并探索自适应α选择策略，以进一步强化方法的临床应用价值。