有机硅分子通过钳制热点区域靶向结合无序蛋白NUPR1：胰腺癌治疗新策略

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)关键靶点NUPR1（一种内在无序蛋白IDP），设计合成新型有机硅化合物，通过1H-15N HSQC NMR和分子模拟证实其通过"松散钳制"机制结合NUPR1热点区域(Ala33/Thr68)，体外结合常数Kd≈20 μM。虽因化合物高疏水性未显著抑制细胞水平蛋白互作，但首次拓展了有机硅药物在IDP靶向领域的应用，为PDAC治疗提供新思路。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其治疗手段长期受限。在这背后，一个名为NUPR1的"神秘分子"扮演着关键角色——这种仅有82个氨基酸的内在无序蛋白(IDP)在正常组织中几乎不表达，却在PDAC中异常活跃，通过动态变化的构象与多种生物分子相互作用，推动癌症进展。然而，传统药物设计针对这类缺乏固定结构的IDP犹如"捕风捉影"，NUPR1因此被列为"不可成药"靶点。

为突破这一困境，西班牙研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表创新研究。他们另辟蹊径地选择有机硅化合物作为分子"钳子"，试图锁定NUPR1的两个关键热点区域(Ala33和Thr68)。这些硅基化合物通过酸催化烯醇分子内环化反应合成，其核心设计在于通过调节硅原子上取代基的尺寸(如化合物C1-C3)来优化结合特性。

研究采用多学科技术联用策略：2D ¹H-¹⁵N HSQC NMR（异核单量子相干核磁共振）精确绘制结合位点；分子动力学模拟揭示"松散钳制"的结合机制；多种生物物理技术测定K_d值。PDAC细胞模型和邻近连接实验(PLA)则用于评估细胞水平效果。

【Versatile synthesis of the organosilicon compounds】
通过结构修饰获得系列四氢吡喃衍生物，其中C2、C3分别引入三甲基硅基和叔丁基二甲基硅基，系统考察取代基空间位阻对结合的影响。

【DISCUSSION】
研究发现：1) 所有化合物均能以约20 μM亲和力结合NUPR1；2) 分子模拟显示配体像"柔性夹子"同时接触两个热点；3) 细胞实验未观测到预期效果，归因于化合物高疏水性阻碍细胞膜穿透和蛋白互作干扰。这提示针对IDP的药物设计需平衡两方面：足够的体外结合力(K_d<10 μM)和适宜亲水性。

【CONCLUSION】
该研究实现三大突破：1) 首次将有机硅化学引入IDP靶向领域；2) 验证"热点钳制"策略对NUPR1的可行性；3) 建立IDP药物"体外活性-细胞效果"的转化标准。尽管当前化合物需优化，但为PDAC等癌症治疗开辟了新途径。

特别值得注意的是，Matías Estaras等作者在CRediT贡献系统中明确标注了各人分工，从化合物设计、合成到生物验证形成完整闭环。研究获得西班牙科学与创新部等多方资助，体现其战略价值。这项工作不仅为NUPR1靶向治疗奠定基础，更重塑了人们对"不可成药"靶点认知——或许不是靶点不可成药，而是需要跳出传统思维框架的创新化学手段。