靶向巨噬细胞的PEG化磷脂酰丝氨酸脂质体缓解放射性食管纤维化的机制研究

为解决放射性治疗引发的食管纤维化(RIF)这一临床难题，韩国首尔大学医院团队创新性开发了部分PEG化磷脂酰丝氨酸脂质体(PEG-PSLs)。研究证实1-1.5mol% PEG修饰可显著抑制巨噬细胞JAK-STAT通路，双重调控M1/M2极化，在动物模型中有效减轻胶原沉积并促进肌肉层再生。该研究为靶向免疫调控的纤维化治疗提供了新策略，发表于《Bioactive Materials》。

　　

放射性食管纤维化：免疫调控的新突破
放射治疗在食管癌治疗中不可或缺，但高达30%患者会并发放射性食管纤维化(RIF)，导致吞咽困难等终身后遗症。传统抗氧化剂如阿米福汀因毒性限制临床应用，而靶向转化生长因子β(TGF-β)的疗法又难以兼顾炎症与纤维化的双重调控。这一困境的核心在于巨噬细胞的"双刃剑"特性——促炎的M1型加剧组织损伤，而促修复的M2型过度活化又会通过分泌TGF-β1驱动胶原沉积。

首尔大学医院Eun-Jae Chung和Hyeong-Cheol Yang团队独辟蹊径，从凋亡细胞的"吃我"信号——磷脂酰丝氨酸(PS)入手，设计出部分PEG化的磷脂酰丝氨酸脂质体(PEG-PSLs)。这种仿生纳米颗粒巧妙结合了PS的免疫调控特性和聚乙二醇(PEG)的空间位阻效应，相关成果发表在《Bioactive Materials》上。

研究团队采用骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)体外模型和C57BL/6小鼠食管照射模型，通过流式细胞术、共聚焦显微镜、Western blot等技术，系统评估了脂质体对巨噬细胞极化的影响；建立NIH/3T3-HOSE2共培养体系模拟纤维化进程；运用Masson染色、免疫组化等方法分析组织病理改变。

脂质体特性与巨噬细胞调控
研究首先证实1mol% PEG修饰使脂质体粒径从98.2nm缩减至72.6nm，zeta电位从-62.57mV升至-29.48mV。关键发现是：PEG-PSLs能同时抑制脂多糖(LPS)诱导的TNF-α（下降82%）和IL-4诱导的TGF-β1（下降75%），而单纯PSLs会增强M2极化。机制研究表明，PEG-PSLs通过阻断IL-4与受体结合，抑制JAK1/STAT6磷酸化；共聚焦成像显示其滞留在细胞膜表面，形成"分子屏障"。

抗纤维化效应验证
在IL-4激活的巨噬细胞-成纤维细胞共培养体系中，PEG-PSLs使α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)阳性细胞减少67%。动物实验显示：PEG-PSLs治疗组食管内层(IEL)厚度较未处理组减少41%，弹性纤维含量提升2.3倍，且显著促进肌层再生。值得注意的是，虽然体外实验显示PEG-PSLs抑制M2极化，但体内数据表明其通过下调IL-1β（62%）和TGF-β（58%）实现抗纤维化，提示时空特异性调控机制。

临床转化的启示
这项研究突破了传统抗纤维化药物的局限：PEG-PSLs在1-1.5mol% PEG浓度下形成"蘑菇状"空间结构，既能维持稳定性又可保留部分PS活性。相较于临床药物吡非尼酮（仅靶向M2巨噬细胞），该策略实现了对巨噬细胞极化的双向调控。研究还发现适度降低TGF-β反而促进组织再生，这为理解纤维化与再生平衡提供了新视角。

未来研究需进一步明确PEG-PSLs对调节性T细胞的影响，以及其在已形成纤维化组织中的降解能力。但毋庸置疑，这种基于天然免疫调控机制的纳米疗法，为放射性损伤等慢性纤维化疾病的治疗开辟了新途径。