Rehmannioside A通过AT1R/MAPK14/IL-17信号通路改善高血压肾病的肾脏炎症与纤维化

本研究针对高血压肾病(HN)治疗中药物副作用大的临床难题，首次揭示中药单体Rehmannioside A(ReA)通过调控AT1R/MAPK14/IL-17通路，显著降低Ang II诱导的肾功能指标(UA/Cre/BUN)和炎症因子(IL-6/TNF-α)，促进MAPK14泛素化降解，为开发新型抗HN药物提供理论依据。

　　

高血压已成为全球性健康挑战，作为慢性肾脏病(CKD)的主要诱因，其引发的肾损伤机制复杂且缺乏特效治疗。当前临床使用的血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)虽能缓解症状，但长期使用易产生副作用。山东中医药大学附属第二医院的研究团队独辟蹊径，从中药地黄中提取的活性成分Rehmannioside A(ReA)入手，通过体内外实验证实其能显著改善高血压肾病(HN)的肾功能指标和病理损伤，相关成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

研究采用Ang II诱导的小鼠HN模型和NRK-52E大鼠肾小管上皮细胞模型，通过检测血压、肾功能标志物(血尿素氮BUN、肌酐Cre、尿酸UA)及组织病理学分析评估药效；运用分子对接、Western blot和免疫共沉淀等技术解析MAPK14泛素化机制；采用基因过表达实验验证靶点特异性。

【ReA attenuates kidney injury and improves kidney function in HN mice】
实验显示Ang II使小鼠收缩压(SBP)和舒张压(DBP)分别升高58%和63%，而ReA呈剂量依赖性逆转此现象。ReA治疗组肾脏Ang II水平降低41%，尿蛋白减少67%，并显著下调纤维化标志物TGF-β(降低52%)和胶原蛋白I(Col1agen I)表达。

【Molecular mechanism exploration】
关键发现是ReA与MAPK14蛋白存在强结合力(-7.8 kcal/mol)，通过促进MAPK14泛素化使其降解率提高3.2倍。在细胞实验中，MAPK14过表达完全抵消ReA对Ang II诱导的NF-κB p65磷酸化和MMP-9表达的抑制作用。

【Discussion】
研究首次阐明ReA通过三重调控机制发挥作用：上调ACE2(血管紧张素转换酶2)表达平衡肾素-血管紧张素系统；抑制AT1R(血管紧张素II受体1型)/MAPK14/IL-17轴减轻炎症；促进MAPK14泛素化降解阻断纤维化信号传导。这种多靶点作用特点使其相比现有单靶点药物更具治疗优势。

该研究不仅为HN治疗提供新的候选药物，更创新性地揭示中药单体通过蛋白质泛素化调控发挥药理作用的新机制。研究团队特别指出，ReA在10 mg/kg剂量时即显示出与临床常用药缬沙坦相当的疗效，且未观察到明显毒性，具备良好的转化医学价值。未来研究将聚焦ReA的临床前药代动力学特性，为其最终走向临床应用奠定基础。