FATS通过泛素化降解HIF-1α抑制M1巨噬细胞极化和糖酵解缓解溃疡性结肠炎的机制研究

溃疡性结肠炎(UC)的免疫调控机制亟待阐明。南开医院团队发现脆性位点相关抑癌基因FATS通过促进HIF-1α泛素化降解，抑制巨噬细胞M1极化和糖酵解关键酶GLUT1/HK2/LDHA表达，从而缓解DSS诱导的小鼠UC症状。该研究为UC治疗提供了新靶点，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

溃疡性结肠炎(UC)是一种困扰全球患者的慢性肠道炎症性疾病，临床表现为反复发作的腹泻、血便和腹痛，长期发展可能诱发结肠癌。尽管已知巨噬细胞在肠道炎症中扮演关键角色，但调控其极化的分子机制仍不明确。更棘手的是，现有治疗药物存在易复发、价格高昂等局限，迫使科学家们不断寻找新的治疗靶点。

南开医院的研究团队将目光投向了一个鲜为人知的基因——FATS。这个基因原本以抑癌功能著称，但团队前期发现其在免疫调控中可能具有特殊作用。通过构建Fats^-/-基因敲除小鼠模型，研究人员首次揭示了FATS通过调控缺氧诱导因子HIF-1α的蛋白质稳定性，影响巨噬细胞能量代谢重编程，从而左右UC进程的分子机制。

研究采用DSS诱导UC小鼠模型，结合骨髓移植和巨噬细胞清除实验，通过免疫共沉淀(Co-IP)、邻近连接技术(PLA)和泛素化分析等关键技术，系统阐明了FATS-HIF-1α-糖酵解轴在UC中的作用。

研究结果显示：Fats^-/-小鼠表现出更严重的结肠炎症状，包括体重下降更显著、结肠缩短更明显、上皮屏障破坏更严重。机制研究发现，FATS缺失导致HIF-1α蛋白稳定性增加，因其泛素化修饰水平降低而逃逸降解。稳定的HIF-1α进而上调糖酵解关键分子GLUT1、HK2和LDHA的表达，促进巨噬细胞向促炎M1表型极化。值得注意的是，抑制HIF-1α表达可逆转Fats^-/-小鼠的UC恶化表型。

这项研究首次将FATS基因的功能从肿瘤抑制拓展到炎症调控领域，揭示了其通过泛素化降解HIF-1α调控巨噬细胞代谢重编程的新机制。这不仅为理解UC发病机制提供了新视角，更为开发针对FATS-HIF-1α通路的靶向治疗策略奠定了理论基础。鉴于FATS作为E3泛素连接酶的独特性质，针对该通路的药物开发可能成为突破现有治疗困境的新途径。

研究团队特别指出，FATS调控的巨噬细胞极化失衡可能是连接慢性炎症与肿瘤发生的重要环节，这为解释UC相关结肠癌的发生机制提供了新思路。该成果发表于药理学领域权威期刊《Biochemical Pharmacology》，标志着我国在炎症性肠病基础研究领域取得重要进展。