ARID1A通过调控EZH2抑制乳腺癌细胞增殖并促进衰老的机制研究

本研究针对ARID1A突变与EZH2过表达在乳腺癌中的表观遗传调控难题，揭示了ARID1A通过激活p53-p21/p16轴抑制EZH2表达、诱导细胞衰老的新机制。研究人员通过体外实验证明，ARID1A过表达可降低MCF-7和MDA-MB231细胞的增殖能力，并首次发现达沙替尼(dasatinib)对ARID1A高表达肿瘤细胞的选择性杀伤作用，为乳腺癌靶向治疗提供了新策略。

　　

乳腺癌治疗面临表观遗传调控异常导致的耐药难题，其中ARID1A基因突变与EZH2（enhancer of zeste homolog 2）过表达的关联机制尚未阐明。马尼帕尔高等教育学院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms》发表的研究，首次系统揭示了ARID1A通过表观遗传拮抗作用调控EZH2表达，进而诱导乳腺癌细胞衰老的分子机制。

研究采用NCI-60肿瘤细胞系数据库分析、体外细胞培养（MCF-7、MDA-MB231等）、基因过表达/敲降技术结合表型分析等关键技术。通过CellMiner数据库筛选出EZH2高表达且ARID1A低表达的转移性肿瘤细胞系，并利用DNA损伤剂处理验证衰老相关表型。

【Expression profiles of ARID1A and EZH2 in tumors】
生物信息学分析显示25%的NCI-60细胞系存在EZH2高表达/ARID1A低表达特征，且转移性细胞中ARID1A表达显著降低。

【In vitro cell culture】
在MCF-7和MDA-MB231细胞中，ARID1A过表达导致EZH2蛋白水平下降，伴随细胞增殖抑制、G₀/G₁期阻滞及衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性升高。

【Discussions】
机制研究发现ARID1A通过激活p53-p21/p16信号轴抑制EZH2，同时下调上皮-间质转化(EMT)标志物。达沙替尼对ARID1A高表达细胞的选择性杀伤作用，为"合成致死"治疗策略提供了新靶点。

【Conclusion】
该研究阐明ARID1A-EZH2表观遗传调控轴在乳腺癌细胞衰老中的核心作用：

1. ARID1A通过p53依赖途径诱导EZH2降解，形成负反馈调节环路
2. 首次建立ARID1A过表达与达沙替尼敏感性的关联
3. 为开发针对ARID1A突变肿瘤的联合治疗方案提供理论依据

这项由Neena George、Rayzel Fernandes和Kapaettu Satyamoorthy完成的研究，不仅揭示了SWI/SNF复合物(ARID1A)与PRC2复合物(EZH2)的交叉调控机制，更通过临床前实验验证了靶向干预的可行性，对实现乳腺癌精准治疗具有重要转化价值。