TRIM34通过促进FASN泛素化抑制脂肪酸合成进而阻碍三阴性乳腺癌进展

三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏有效治疗靶点预后极差。河南癌症医院团队发现E3泛素连接酶TRIM34通过催化脂肪酸合成酶(FASN)的K48连接泛素化降解，显著抑制TNBC细胞增殖和迁移。该研究揭示TRIM34/FASN轴是TNBC脂代谢调控的关键环节，为开发靶向治疗提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的缺失，导致传统内分泌治疗和靶向治疗失效。这类肿瘤具有快速增殖、高转移和易复发的特点，患者5年生存率显著低于其他乳腺癌亚型。当前化疗仍是主要治疗手段，但耐药性和毒副作用严重制约疗效。更令人担忧的是，TNBC中异常活跃的脂代谢重编程现象——肿瘤细胞通过增强脂肪酸从头合成(DNL)获取大量能量和膜结构原料，但调控这一过程的关键分子机制尚未阐明。

河南癌症医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究中，首次揭示TRIM34（三结构域蛋白34）通过调控脂肪酸合成酶(FASN)的泛素化降解抑制TNBC进展的分子机制。研究人员采用RNA测序发现TRIM34在TNBC组织中显著低表达，通过细胞计数试剂盒(CCK8)、划痕实验等证实TRIM34过表达可抑制肿瘤细胞增殖迁移。机制研究发现TRIM34直接结合FASN并催化其K48连接的多聚泛素化修饰，导致蛋白酶体依赖的FASN降解。临床数据分析显示TRIM34与FASN表达呈负相关，且低TRIM34水平预示不良预后。

关键技术包括：50对TNBC临床样本的实时定量PCR验证、TCGA和GEO数据库分析、免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作、体外泛素化实验、免疫组化(IHC)检测蛋白表达等。

【TRIM34 is downregulated in TNBC】
通过RNA测序发现TNBC组织中TRIM34 mRNA水平较癌旁组织降低约60%，TCGA数据分析显示TRIM34低表达与较短的无进展生存期显著相关。免疫荧光证实TRIM34主要定位于细胞质，其过表达使细胞周期阻滞在G₀/G₁期。

【Molecular mechanism studies】
Co-IP实验证实TRIM34的RING结构域与FASN的酮酰还原酶结构域直接结合。体外泛素化实验显示TRIM34显著增强FASN的K48连接泛素化修饰，而突变其E3连接酶活性位点(C53A)后该效应消失。蛋白质稳定性实验表明TRIM34使FASN半衰期从12小时缩短至4小时。

【Clinical significance】
在142例TNBC患者队列中，TRIM34低表达组5年生存率仅为38.7%，显著低于高表达组(72.4%)。小鼠移植瘤模型显示TRIM34过表达使肿瘤体积减小58%，且组织内棕榈酸含量降低42%。

结论与讨论：
该研究首次阐明TRIM34通过泛素化降解FASN抑制TNBC脂代谢的新机制。TRIM34作为肿瘤抑制因子，其表达水平可成为TNBC预后评估的独立指标。特别值得注意的是，FASN作为脂代谢关键限速酶，其抑制剂开发长期受制于毒性问题，而靶向TRIM34激活内源性降解途径可能提供更安全的治疗策略。研究还提出"E3连接酶-代谢酶"调控轴的概念，为理解肿瘤代谢重编程的表观调控开辟新视角。未来研究可探索TRIM34激动剂与现有化疗的联合治疗方案，以及其在其他依赖脂代谢的肿瘤中的应用潜力。