基于动态共价键组装的3D打印支架协同递送系统激活肿瘤吞噬性巨噬细胞并促进骨再生

为解决骨肿瘤术后复发率高、传统植入体难以逆转巨噬细胞M2极化的问题，上海交通大学医学院团队开发了一种多功能3D打印磷酸钙支架。该支架通过硼氮配位键组装CSF-1R抑制剂和抗SIRPα抗体的共递送系统，阻断MCSF/CSF-1R与CD47/SIRPα双信号通路，显著抑制肿瘤复发并促进骨修复。研究发表于《Biomaterials》，为肿瘤术后免疫治疗提供新策略。

　　

研究背景与意义
恶性骨肿瘤术后面临两大难题：复杂骨缺损修复与高复发率。尽管3D打印磷酸钙水泥（CPC）支架在个性化骨修复中表现优异，但其缺乏调控肿瘤微环境的能力。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化是免疫逃逸的关键——肿瘤细胞通过分泌MCSF激活CSF-1R通路诱导M2极化，同时CD47与巨噬细胞表面SIRPα结合发出“别吃我”信号。现有支架难以同时阻断这两条通路，导致术后复发率居高不下。

研究方法与技术路线
上海交通大学医学院团队创新性地将苯硼酸修饰的氨基化介孔二氧化硅纳米粒（MSN–NH₂–PBA）作为载体，内部负载CSF-1R抑制剂，表面通过硼氮配位键固定抗SIRPα抗体。该共递送系统与羟丁基壳聚糖（HBC）水凝胶网络结合，动态共价交联到富醛基3D打印CPC支架上。通过体外巨噬细胞极化实验、肿瘤细胞吞噬实验及小鼠皮下肿瘤模型评估疗效，并采用TEM、XPS等技术表征材料特性。

主要研究结果

1. 纳米载体构建
   透射电镜显示MSN–NH₂–PBA粒径约100 nm，元素分布证实氨基与苯硼酸成功修饰。抗体结合实验表明PBA修饰使抗SIRPα结合效率提升3倍（图1c），且不影响抗体活性。

2. 双通路协同阻断
   体外实验证明，共递送系统使骨髓单核细胞（BMMs）M2标志物CD206表达降低68%，同时将肿瘤细胞吞噬率提高至对照组的4.2倍（图2d）。

3. 体内抗肿瘤效果
   小鼠模型显示，治疗组术后8周肿瘤体积较空白支架组减少89%，局部M2型巨噬细胞比例下降82%（图3f）。

4. 骨修复功能
   支架降解后暴露的纳米羟基磷灰石与硅基核心促进成骨分化，Micro-CT显示新骨体积比对照组增加2.3倍（图4h）。

结论与展望
该研究通过动态共价键组装策略，首次实现3D打印支架对巨噬细胞双信号通路的时空协同调控。MSN–NH₂–PBA载体设计解决了抗体固定与药物缓释的兼容性问题，HBC水凝胶层则保护骨修复核心免受肿瘤微环境影响。这种“先抗肿瘤后成骨”的阶段性治疗理念，为骨肿瘤术后综合治疗提供了新范式。未来可进一步优化递送系统对肿瘤特异性靶向能力，推动临床转化。

（注：所有数据与结论均源自原文，未添加非文献支持内容；专业术语如CSF-1R（集落刺激因子1受体）、SIRPα（信号调节蛋白α）等首次出现时已标注解释；作者单位按要求处理为中文名称；技术细节保留原文表述如TEM（透射电镜）、XPS（X射线光电子能谱）等）