脊髓损伤后局部微环境中胶质细胞互作网络的单细胞解析与治疗靶点发现

针对脊髓损伤(SCI)后胶质细胞动态互作机制不明的难题，空军军医大学团队通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)系统解析了星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞的11/4/8种亚型特征，发现少突胶质细胞铁死亡(ferroptosis)关键通路，鉴定出TIMP1-FGFR2等75个潜在药物靶点，为靶向胶质微环境治疗SCI提供新策略。

　　

脊髓损伤(SCI)被称为"不死的癌症"，全球患者超2000万，其治疗困境主要源于损伤后复杂的微环境变化。胶质细胞作为中枢神经系统的"后勤部队"，在SCI后形成抑制再生的胶质瘢痕，但不同胶质亚型如何互作调控这一过程仍是未解之谜。更棘手的是，现有研究多聚焦单一细胞类型，缺乏对胶质网络动态的全局认知，这严重阻碍了靶向治疗的开发。

空军军医大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次通过单细胞测序技术绘制了SCI后胶质细胞的"作战地图"。研究人员建立大鼠T9段脊髓撞击模型，7天后取损伤核心区组织进行scRNA-seq，结合免疫荧光验证，系统解析了18,608个细胞的转录图谱。关键技术包括：Illumina NovaSeq 6000平台测序、Seurat和Monocle 2软件聚类分析、CellPhoneDB互作网络预测，以及GeneCards数据库药物靶点筛选。

研究结果揭示：

1. 细胞图谱重构：发现损伤后星形胶质细胞增加46.78%，少突胶质细胞减少56.62%，小胶质细胞减少28.60%，MAPK信号通路变化最显著。
2. 小胶质细胞亚型：首次在大鼠中发现活化型(S100a9⁺)、分裂型(Mki67⁺)、稳态型(Lsg15⁺)和炎症型(Sparc⁺)四类亚群，其中炎症型通过TNF/IL-17通路加剧神经炎症。
3. 星形胶质细胞异质性：鉴定11个亚群，主导亚群(18.49%)高表达核糖体基因(Rps19等)，通过HIF-1通路促进瘢痕形成。
4. 少突胶质细胞丢失机制：8个亚群中，簇1(S100b⁺)和簇2(Fabp7⁺)在损伤后显著减少，其死亡与铁死亡通路激活密切相关。
5. 互作网络解密：发现132组配体-受体对，包括星形胶质细胞-少突胶质细胞的PTN-PTPRZ₁、小胶质细胞-星形胶质细胞的TYROBP-CD44等关键对话模块。
6. 药物靶点预测：筛选出孕酮(progesterone)、庆大霉素(gentamicin)等75种潜在药物，可靶向调控上述互作网络。

这项研究的意义在于：首次在单细胞层面阐明SCI后三类胶质细胞的协同作战模式，破解了少突胶质细胞铁死亡这一关键"阵亡"机制。发现的HIF-1和铁死亡通路为逆转胶质瘢痕提供了新靶点，而预测的75种药物中，像孕酮这类已上市药物有望快速进入临床转化。更深远的是，该研究建立的胶质细胞互作数据库(GSE213240)将成为领域重要资源，为开发"多靶点协同调控"的SCI治疗策略奠定理论基础。未来研究可进一步验证这些靶点在人类组织中的保守性，推动精准医学在神经修复领域的应用。