IL-10通过下调ISG15表达调控线粒体功能缓解溃疡性结肠炎的机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎（UC）现有疗法副作用大、复发率高的问题，探索了IL-10通过调控ISG15表达和自噬通路（ATG7/LC3-II/I）缓解UC的机制。结果表明，IL-10能显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状，修复肠黏膜屏障，并通过下调ISG15抑制细胞凋亡和氧化应激。该研究为UC的靶向治疗提供了新策略。

　　

研究背景
溃疡性结肠炎（UC）是一种困扰全球的慢性炎症性肠病，患者常面临反复发作、黏膜愈合困难等问题。尽管现有药物如生物制剂能缓解症状，但约50%患者会出现疗效丧失，且长期使用可能引发贫血、血小板减少等副作用。更棘手的是，UC的发病机制涉及肠上皮细胞凋亡失控、线粒体功能障碍和自噬失调等多重因素，如同一张复杂的分子网络。其中，抗炎因子IL-10虽展现出治疗潜力，但其短半衰期和全身副作用限制了临床应用。与此同时，干扰素刺激基因ISG15在UC患者炎症黏膜中异常高表达，与自噬和线粒体功能调控密切相关。这些未解之谜促使研究人员深入探索IL-10与ISG15的分子对话机制。

东南大学附属中大医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表论文，通过动物模型和细胞实验揭示：IL-10能通过下调ISG15表达激活自噬通路（ATG7/LC3-II/I），从而改善线粒体功能、减轻氧化应激和肠黏膜损伤。这一发现为开发靶向肠道局部的IL-10疗法提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用DSS诱导的C57BL/6小鼠UC模型评估IL-10疗效，通过体重、疾病活动指数（DAI）和结肠长度等指标量化症状改善。体外实验使用LPS刺激的Caco-2细胞模拟炎症环境，结合3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制自噬和ISG15过表达技术验证机制。分子层面采用Western blot检测ATG7、LC3-II/I等自噬标志物，PCR分析ISG15表达，并测定丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等氧化应激指标。

研究结果

IL-10改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状
与对照组相比，IL-10治疗显著逆转DSS引起的体重下降（图1A）、DAI评分升高（图1B）和结肠缩短（图1C-D）。组织学分析显示IL-10能减少结肠黏膜损伤（图1E）。

IL-10修复肠屏障功能并抑制细胞凋亡
蛋白和PCR数据表明，IL-10下调促炎因子（IL-6、IFN-γ、IL-1β），上调紧密连接蛋白表达。TUNEL染色证实IL-10可减少肠上皮细胞凋亡。

IL-10通过ISG15调控自噬通路
生物信息学分析发现IL-10敲除小鼠ISG15表达显著上调。在LPS刺激的Caco-2细胞中，IL-10处理组ISG15下调，同时自噬标志物ATG7和LC3-II/I比值升高。使用3-MA抑制自噬或过表达ISG15均会削弱IL-10的保护作用。

讨论与意义
该研究首次阐明IL-10通过ISG15-自噬轴缓解UC的分子机制：IL-10下调ISG15表达→激活ATG7/LC3-II/I自噬通路→改善线粒体功能→减少氧化应激和细胞凋亡→维护肠黏膜屏障完整性。这一发现为优化IL-10疗法指明方向：未来可设计靶向递送系统（如AMT-101融合蛋白）将IL-10富集于肠道固有层，既增强疗效又避免全身副作用。研究同时提示ISG15可作为UC治疗的新靶点，为开发联合调控自噬和线粒体功能的药物提供了理论框架。