新型邻苯二甲酰亚胺衍生物的合成及其抗菌活性研究：从体外实验到计算机模拟的整合探索

【编辑推荐】面对多重耐药菌(MDR)的全球威胁，巴西联邦大学团队通过合成邻苯二甲酰亚胺衍生物(HUPA-H)，发现HUPF和HUPH对金黄色葡萄球菌(S. aureus)、大肠杆菌(E. coli)和白色念珠菌(C. albicans)具有显著抑制效果(MIC低至16 μg/mL)，结合分子对接和DFT计算揭示其窄HOMO-LUMO能隙与高极性特性，为开发新型抗菌剂提供候选分子。

　　

微生物耐药性正演变为21世纪最严峻的公共卫生危机。世界卫生组织数据显示，每年因耐药菌感染导致的死亡人数已超120万，若不采取行动，2050年这一数字可能突破千万。尤其令人担忧的是，金黄色葡萄球菌(S. aureus)和大肠杆菌(E. coli)等常见病原体已对传统抗生素产生广泛耐药性，而白色念珠菌(C. albicans)等真菌感染的治疗选择更为有限。这种局面迫使科学家加速寻找结构新颖的抗菌分子。

在此背景下，巴西联邦大学的研究团队将目光投向邻苯二甲酰亚胺——一种工业上广泛使用的化合物，其衍生物已被报道具有抗菌、抗疟等多种生物活性。研究团队创新性地将L-氨基酸引入邻苯二甲酸酐骨架，通过结构修饰获得8种新型衍生物(HUPA-H)，并采用整合研究策略，结合化学合成、体外药效评价和计算机模拟技术，系统评估其抗菌潜力。这项突破性成果发表于《Computational Biology and Chemistry》，为对抗耐药菌感染提供了新思路。

关键技术方法
研究采用三步法技术路线：(1)以乙酸酐将邻苯二甲酸转化为邻苯二甲酸酐，再与L-氨基酸缩合制备目标衍生物；(2)通过琼脂扩散法和微量稀释法测定抑菌圈直径和最小抑菌浓度(MIC)；(3)运用分子对接模拟化合物与微生物靶标相互作用，结合密度泛函理论(DFT)计算电子结构参数，并通过Lipinski五规则和ADMET预测评估类药性。

研究结果

Results of chemical synthesis
成功合成8种邻苯二甲酰亚胺衍生物，收率75-92%。晶体结构分析显示，HUPF(源自L-酪氨酸)和HUPH(源自L-组氨酸)具有平面刚性结构，有利于与生物大分子相互作用。

In vitro antimicrobial activity
HUPF对S. aureus的抑菌圈达24 mm(2000 μg/mL)，MIC低至16 μg/mL；对E. coli和C. albicans的MIC均为24 μg/mL。HUPH表现更均衡，对三种病原体的MIC分别为20、28和20 μg/mL，显著优于临床常用抗菌药氟康唑(对C. albicans MIC=32 μg/mL)。

In silico studies
分子对接显示HUPF与S. aureus的DNA旋转酶结合能(-8.2 kcal/mol)优于对照环丙沙星(-7.5 kcal/mol)。DFT计算揭示两者HOMO-LUMO能隙均<3 eV，且偶极矩>4 Debye，解释其高反应活性。ADMET预测显示口服生物利用度>55%，且无PAINS(假阳性干扰化合物)警报。

结论与意义
该研究首次证实L-氨基酸修饰的邻苯二甲酰亚胺衍生物具有广谱抗菌活性，其中HUPF和HUPH展现出成为先导化合物的潜力。其创新价值体现在三方面：(1)通过简单合成获得结构稳定的新型抗菌分子；(2)建立"化学合成-生物评价-计算模拟"的完整研究范式；(3)揭示分子极性(HUPF偶极矩4.7D)与抗菌活性的构效关系。这些发现不仅为抗菌药物研发提供新骨架，也为应对日益严峻的耐药菌威胁提供了切实可行的解决方案。