乳酸脱氢酶B（LDHB）作为酒精性肝病缺氧与乳酸化相关基因标志物的鉴定：单细胞与转录组整合分析及实验验证

本研究针对酒精性肝病（ALD）缺乏有效诊断标志物和治疗靶点的难题，通过整合单细胞测序、转录组分析和实验验证，首次揭示乳酸脱氢酶B（LDHB）作为缺氧与乳酸化调控的关键分子，可缓解乙醇诱导的细胞凋亡、氧化应激和脂质积累，为ALD精准诊疗提供新策略。

　　

酒精性肝病（ALD）是全球肝病死亡的主要诱因之一，其病理进程从脂肪变性逐步发展为肝硬化甚至肝癌，但当前临床缺乏早期诊断标志物和针对性治疗手段。尤其值得注意的是，长期饮酒导致的肝脏缺氧微环境和乳酸代谢紊乱已被证实是推动疾病恶化的关键因素——缺氧诱导因子HIF-1^α的激活会加剧炎症反应，而乳酸堆积引发的蛋白质乳酸化修饰（lactylation）则进一步扰乱脂质代谢平衡。然而，这两个病理过程如何协同作用促进ALD进展，学界尚未完全阐明。

哈尔滨医科大学的研究团队在《Computational Biology and Chemistry》发表的研究中，通过多组学整合分析结合实验验证，首次系统揭示了乳酸脱氢酶B（LDHB）在ALD中的核心调控作用。研究人员首先对GEO数据库中4个ALD患者队列进行转录组分析，发现2043个差异表达基因（DEGs），其中LDHB在GSE28619等三个数据集中持续显著差异表达。通过基因集变异分析（GSVA）发现，ALD患者的缺氧相关通路（如BIOCARTA HIF Pathway）和乳酸代谢通路（如Abnormal Brain Lactate Level by MRS）活性显著降低。

关键技术包括：1）从GEO数据库获取5例ALD和4例对照的RNA-seq数据（GSE155907），使用DESeq2进行差异分析；2）通过单细胞测序解析肝细胞亚群中LDHB表达特征；3）构建ALD小鼠模型进行体内验证；4）采用siRNA敲低LDHB开展体外功能实验。

研究结果显示：在"缺氧与乳酸化标志物在酒精性肝病中的特征"部分，交叉分析鉴定出SPP1、LDHB等5个核心基因，其中LDHB在ALD小鼠肝脏中表达显著上调。体外实验证实，敲低LDHB可有效缓解乙醇诱导的细胞增殖抑制、凋亡增加和脂滴积累现象，同时显著降低炎症因子CCL2、LPAR1和IFNGR2的表达水平。在"基于缺氧-乳酸化特征的分子分型"部分，共识聚类分析将ALD患者分为两个亚型，其中高LDHB表达亚型表现出更严重的炎症浸润和纤维化特征。

讨论部分强调，LDHB通过调控"缺氧-乳酸化"恶性循环参与ALD进展：一方面，其催化乳酸/丙酮酸转化的功能直接影响细胞内乳酸浓度，进而调节蛋白质乳酸化修饰水平；另一方面，LDHB通过代谢重编程影响HIF-1^α稳定性，放大炎症信号传导。该研究不仅首次确立LDHB作为ALD诊断标志物的临床价值，更揭示其双通路调控机制——在哈尔滨医科大学团队构建的ALD小鼠模型中，LDHB抑制剂展现出改善肝损伤和纤维化的治疗潜力。

这项研究的突破性在于：1）建立缺氧-乳酸化调控网络与ALD进展的分子关联；2）提供从基因表达谱到蛋白质功能修饰的多维度证据链；3）为开发针对代谢-炎症交叉调控的ALD靶向疗法奠定基础。论文最后指出，未来需扩大临床样本验证LDHB的诊断效能，并深入探索其表观遗传调控机制，这些发现或将改写ALD的临床管理策略。