综述：C(sp3)-H键三氟甲基化研究进展

这篇综述系统总结了C(sp3)-H键三氟甲基化（-CF3）的前沿进展，重点探讨了通过金属催化、光诱导、有机催化等方法对羰基α位、杂原子邻位、苄位等惰性C(sp3)-H键的选择性活化策略，为药物设计（如COVID-19治疗药Paxlovid?）和农用化学品开发提供了原子经济性新思路。

　　

惰性碳氢键的魔法改造：三氟甲基化技术解锁生命科学新可能

α-C(sp³)-H键三氟甲基化：羰基化合物的精准手术
羰基化合物α位的C(sp³)-H键因其酸性增强成为理想靶点。通过铜/银催化体系，醛酮类底物可在温和条件下实现高效转化。特别值得注意的是，酯类和酰胺类底物通过配体调控可实现区域选择性控制，为β-内酰胺类抗生素结构修饰开辟新途径。

杂原子邻位C-H键的电子效应博弈
氮、氧等杂原子邻位的C(sp³)-H键通过孤对电子稳定反应中间体，使三氟甲基自由基更容易进攻。硫醚类化合物的转化中，钯催化剂与二硫配体的协同作用可显著提高产率，该方法已成功应用于降血脂药物类似物的后期修饰。

苄位C-H键活化：芳香体系的增效策略
苄位C(sp³)-H键的活化借助芳环π体系稳定过渡态。光氧化还原催化体系特别适用于此类转化，使用廉价的亚甲基蓝光敏剂即可实现抗抑郁药物氟西汀关键中间体的合成。

挑战烷烃惰性键：自由基化学的突破
非活化烷烃C(sp³)-H键的转化需要克服高达100 kcal/mol的键能。铁催化体系配合过硫酸盐氧化剂，通过高活性三氟甲基自由基实现了直链烷烃的选择性官能团化，该技术为PET显影剂¹⁸F标记前体制备提供了新思路。

环张力驱动的转化：小环化合物的独特反应性
环丙烷和环丁烷的C(sp³)-H键利用环张力释放能量推动反应。镍催化体系对氮杂环丁烷的三氟甲基化效率高达92%，为四元环类神经递质调节剂的开发奠定基础。

未来展望
现有技术仍面临区域选择性控制和手性诱导等挑战。微流控技术与电化学结合的连续化生产工艺，以及人工智能辅助的催化剂设计，可能成为下一代三氟甲基化技术的发展方向。生物正交反应体系的构建将特别有利于活体分子标记研究。