综述：治愈炎症性肠病：突破现有疗法壁垒——探索根治性治疗新策略

这篇综述系统探讨了炎症性肠病（IBD）治疗领域的突破性进展，指出当前免疫调节疗法（如抗TNF、IL-12/23抑制剂）存在"疗效天花板"（therapeutic ceiling），并提出根治IBD的五大方向：免疫重置（aHSCT/CAR-T）、抗原特异性干预（如靶向αvβ66）、肠上皮屏障修复（LXR通路激活）、微生物组重构（FMT/噬菌体疗法）及组合策略（如TNF-α+IL-23双阻断）。

　　

引言

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其发病机制涉及遗传易感性、免疫失调、菌群失衡和上皮屏障缺陷的复杂交互。流行病学数据显示，随着工业化进程加速，IBD发病率在发展中国家呈现显著上升趋势，凸显环境因素（如饮食结构、抗生素暴露）的关键作用。

现有疗法的局限性

当前IBD治疗面临两大核心挑战：

1. 维持治疗的必要性：临床指南强调需持续用药防止复发，但长期使用免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）或生物制剂（如抗TNF单抗）可能引发机会性感染和疗效衰减。
2. 疗效天花板现象：即使最新获批的JAK抑制剂或S1P受体调节剂（如ozanimod），仍有30%-40%患者无应答，反映炎症通路冗余和个体异质性。

根治性策略探索

免疫系统重编程

• 造血干细胞移植（aHSCT）：ASTIClite试验显示改良方案可使60%难治性CD患者获得1年缓解，但治疗相关死亡率仍达3%-5%。
• B细胞靶向治疗：UC患者肠道中异常增殖的IgG⁺浆细胞和CXCL13⁺ T细胞提示CD19/CD20/BCMA靶向的CAR-T或双特异性抗体（BiTE）潜力。

抗原特异性干预

微生物抗原（如鞭毛蛋白）和自身抗原（整合素αvβ₆）成为精准治疗靶点。临床前研究显示，装载IBD相关抗原的纳米颗粒可诱导调节性T细胞（T_reg）扩增，而抗MAP（Mycobacterium avium paratuberculosis）抗生素组合在临床试验中展现疗效。

肠道屏障修复

ERIca试验证实黏膜愈合与预后正相关。突破性发现揭示：

• 肝X受体（LXR）通路通过两性调节蛋白（amphiregulin）促进修复，同时通过增强CD8⁺ T细胞监视抑制肿瘤发生。
• 胆固醇代谢酶CYP27A1在损伤上皮中特异性上调，为靶向干预提供窗口。

微生物组工程

• 粪菌移植（FMT）：罗马共识建议联合纤维饮食增强定植，UC缓解率提升至40%。
• 合成菌群：含丁酸菌（Faecalibacterium prausnitzii）和黏蛋白降解菌（Akkermansia muciniphila）的冻干制剂展现稳定性优势。
• 噬菌体疗法：特异性清除致病的AIEC（adherent-invasive E. coli）菌株而不破坏共生菌。

单基因IBD的治愈可能

IL-10R或XIAP缺陷患者通过异基因HSCT可实现长期无病生存，但需权衡移植物抗宿主病（GVHD）风险。基因编辑技术可能提供更低风险解决方案。

未来方向

组合策略（如guselkumab+golimumab）通过多靶点协同突破疗效瓶颈。微生物组监测联合屏障修复或成为预防高危人群发病的新范式。这场治疗革命正将IBD管理从"控制症状"推向"改变病程"的新纪元。