综述：复发/难治性儿童急性髓系白血病的精准医学与免疫治疗策略

（编辑推荐）本综述系统探讨了儿童及青少年急性髓系白血病（AML）复发/难治（R/R）领域的突破性进展，重点解析FLT3抑制剂（如gilteritinib）、BCL-2抑制剂（venetoclax）、CD33/CD123靶向免疫疗法（如GO、CAR-T）及menin抑制剂（revumenib）在特定高危亚型中的应用，为优化个体化治疗策略提供循证依据。

　　

Abstract

尽管现代风险分层一线疗法改善了儿童及青少年急性髓系白血病（AML）的临床结局，约30%患者仍面临复发。通过综合细胞分子遗传学诊断与临床试验数据关联分析，已明确具有原发性耐药或复发高风险特征的儿科患者群体。本文聚焦北美视角，阐述小分子抑制剂（如FLT3/IDH2靶向药）、抗体药物偶联物（ADC）及细胞免疫疗法（CAR-T/NK）在特定高危亚型中的临床潜力，并探讨复发AML的个体化治疗路径。

Introduction

儿童AML的无事件生存（EFS）和总生存（OS）提升得益于化疗强化、基于高危遗传特征或微小残留病（MRD）阳性的一线完全缓解期（CR1）造血干细胞移植（HSCT）策略。约30-35%复发患者的救治关键取决于能否在二次缓解期（CR2）实现MRD阴性移植。传统化疗方案（如FLAG±G、CPX-351）虽可达到70-81%缓解率，但精准医学手段如FLT3抑制剂联合化疗、BCL-2抑制剂（venetoclax）联合FLAG-ida方案正改变治疗格局。

复发时需全面评估骨髓及髓外病灶，并通过基因检测识别致癌驱动突变（如KMT2A重排/NPM1突变）及克隆演变。治疗选择需综合考量复发时机、蒽环类药物累积剂量（阈值450 mg/m²）、既往HSCT史及器官毒性。对于CR1期移植后早期复发者，低甲基化药物（azacytidine）联合venetoclax可能是替代方案。

精准医学突破

FLT3抑制剂：从一代（midostaurin）到二代（crenolanib/gilteritinib）药物，在FLT3突变AML中展现出移植后维持治疗的潜力。
BCL-2通路：venetoclax联合大剂量阿糖胞苷±去甲氧柔红霉素在早期试验中取得高缓解率，APAL2020D III期试验正在评估其联合FLAG+GO的疗效。
表观遗传调节剂：低甲基化剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如azacytidine+panobinostat）在复发场景中显现希望，但联合PD-1抑制剂（nivolumab）的儿科数据欠佳。
menin抑制剂：revumenib（2024年FDA批准）在KMT2A重排/NPM1突变白血病中实现20-30%单药CR率，前线联合化疗时CR率跃升至80-100%，针对NUP98/UBTF等变异的试验正在进行。
其他靶点如XPO1（selinexor）、IDH2（enasidenib）、MDM2（ALRN-6924）等也在多重复发AML中探索。

免疫治疗进展

CD33靶向：吉妥珠单抗（GO）在FLT3/KMT2A亚型中增效显著，CD33-CAR-T疗法正处于早期临床。
CD123靶向：针对CD123高表达AML，双抗（flotetuzumab）、ADC（tagraxofusp）、CAR-T及NK细胞衔接器（SAR443579）多管齐下。
新兴靶点：CD47、CLEC12A、NKG2DL等靶向策略及HA-1 TCR-T细胞、记忆样NK细胞等非抗原依赖疗法崭露头角。当前免疫治疗试验限于≥2次复发患者，但为化疗耐药者提供了新希望。

Conclusions

面对儿童AML持续的高复发风险，精准抑制剂与免疫治疗的协同创新正重塑治疗范式。未来需将最有前景的疗法前移至一线方案，并通过生物标志物指导的个体化策略提升生存结局。