PPARα激活通过调控线粒体稳态减轻热应激诱导的小鼠心肌损伤

推荐：针对热应激导致的心血管疾病死亡率上升问题，浙江大学研究人员通过建立小鼠热应激模型，发现PPARα下调介导的线粒体功能障碍是关键机制。研究表明PPARα激动剂非诺贝特能显著改善心肌损伤，通过增强抗氧化(Nrf2通路)和线粒体自噬(LC3-II/LC3-I比值升高)双重作用维持线粒体稳态。该研究为防治热相关心血管疾病提供了新靶点。

　　

随着全球气候变暖加剧，极端热浪事件频发，2019年全球约9万例死亡与热相关心血管疾病直接相关。心肌作为热应激敏感器官，其损伤机制尚未完全阐明。既往研究表明，高温环境下心脏负荷增加导致能量代谢紊乱，而线粒体作为心肌细胞能量工厂，其功能异常与热损伤密切相关。但热应激如何通过分子层面影响线粒体稳态，以及是否存在有效干预策略，成为亟待解决的科学问题。

浙江大学团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究中，通过建立39.5℃热暴露小鼠模型，首次系统揭示了PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）在热应激心肌损伤中的核心作用。研究发现热应激会导致PPARα表达下调，进而引发线粒体脂肪酸氧化(FAO)障碍、抗氧化能力减弱和自噬流受损。而临床常用降脂药非诺贝特(Fenofibrate)作为PPARα激动剂，可通过激活PPARα/Nrf2通路增强抗氧化防御，同时恢复线粒体自噬关键蛋白Parkin和LC3的表达，最终显著改善心肌功能。这项研究不仅阐明了热应激致心肌损伤的新机制，还为临床转化提供了老药新用的治疗思路。

研究采用多组学技术结合经典病理学方法：通过GeneCards和STRING数据库筛选核心靶点；建立动态热暴露动物模型（监测核心体温Tc）；超声心动图评估心功能参数（EF、CO等）；qPCR和Western blot检测PPARα及其下游通路分子；GSH试剂盒定量氧化应激水平；HE染色进行组织病理学评分。

3.1 热应激诱导小鼠心肌损伤
热暴露后9小时(HS-9h组)血清CK-MB和肌钙蛋白I(TnI)较即时组(HS-HD)升高2.1倍和1.8倍，病理显示进行性加重的肌纤维断裂和炎性浸润，证实热损伤具有滞后效应。

3.2 PPARα是热应激关键靶点
PPI网络分析锁定PPARα为核心分子，实验证实热应激使其mRNA和蛋白表达分别降低62%和45%。

3.3 非诺贝特的心脏保护作用
预处理非诺贝特(100 mg/kg)使热暴露小鼠射血分数(EF)从38.7%提升至54.2%，LVPWd(左室后壁舒张期厚度)减少19%，血清TnI降低67%，病理评分改善51%。

3.4 抗氧化机制
非诺贝特使心肌Nrf2蛋白恢复至对照组1.3倍，下游抗氧化酶GPX4和DHODH分别上调2.2倍和1.8倍，GSH含量提升76%。

3.5 脂肪酸氧化调控
热应激抑制VLCAD(极长链酰基辅酶A脱氢酶)表达达58%，非诺贝特使其恢复至正常水平，但CPT1α(肉碱棕榈酰转移酶1α)仅部分恢复。

3.6 氧化磷酸化修复
非诺贝特显著上调线粒体复合体I(NDUFA2等)、III(UQCR10)和IV(COX5A)亚基表达，其中COX5A提升达3.1倍。

3.7 线粒体自噬激活
热应激使LC3-II/LC3-I比值降低72%，非诺贝特处理组P62蛋白减少41%，同时上调Parkin和Bnip3L表达2.4倍和1.9倍。

该研究创新性揭示PPARα是连接热应激与线粒体功能障碍的核心枢纽。临床意义在于：首次证实降脂药非诺贝特可通过"抗氧化-能量代谢-自噬清除"三重机制防治热损伤，为高温相关心血管事件提供了即时的临床转化方案。局限性在于尚未使用心脏特异性PPARα敲除/过表达模型，未来研究可进一步明确组织特异性机制。这些发现为开发针对极端气候的健康防护策略提供了重要理论依据。