通过抑制ATF3/SLC7A11/GPX4通路调控铁死亡的新型IDE衍生物1c在缺血性脑卒中治疗中的潜力研究

本研究针对缺血性脑卒中急性期治疗药物疗效不足的临床难题，设计合成了一系列新型艾地苯醌（IDE）衍生物（1a–1g）。通过O/R细胞模型和MCAO动物实验，发现化合物1c能显著抑制ATF3表达，上调SLC7A11/GPX4通路活性，从而有效阻断铁死亡（ferroptosis）进程，减少脑梗死面积并促进神经元存活。该研究为急性缺血性脑卒中的靶向治疗提供了新策略。

　　

缺血性脑卒中作为全球致残率第三的疾病，80%以上病例由血栓或血管狭窄导致。尽管溶栓药物rt-PA已应用于临床，但其治疗时间窗窄且存在再灌注损伤风险。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，被证实与脑缺血损伤密切相关。然而，现有铁死亡抑制剂存在生物利用度低、毒性大等问题。艾地苯醌（IDE）虽具有神经保护作用，但其急性期疗效有限且高剂量毒性显著。

针对这一困境，山东大学齐鲁医院（青岛）的研究团队通过结构改造，将含氮杂环引入IDE母核，设计出7种新型衍生物（1a–1g）。其中化合物1c在氧糖剥夺/复氧（O/R）模型和大鼠大脑中动脉栓塞（MCAO）实验中表现突出：不仅能减少43%的梗死体积，还通过调控ATF3/SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡。该成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，为急性缺血性卒中的靶向治疗开辟了新途径。

研究采用三大关键技术：①基于氮杂环结构的IDE衍生物定向合成（含¹H/¹³C NMR表征）；②氧糖剥夺/复氧（O/R）细胞模型模拟缺血再灌注损伤；③大脑中动脉栓塞（MCAO）动物模型结合TTC染色评估神经保护效果。

【化学合成】
通过引入哌嗪、吗啉等含氮杂环，显著提升IDE衍生物的血脑屏障穿透性。1c的EC₅₀较母体化合物降低5倍，且细胞毒性下降60%。

【体外实验】
在SH-SY5Y细胞O/R模型中，1c处理组谷胱甘肽（GSH）水平恢复至正常值85%，脂质过氧化产物MDA降低72%，证实其抗氧化作用。

【体内机制】
MCAO大鼠经1c治疗后：①ATF3 mRNA表达下调67%，解除其对SLC7A11和GPX4的转录抑制；②海马区神经元存活率提升2.3倍；③铁死亡标志物ACSL4活性降低54%。

该研究首次揭示ATF3在脑缺血中通过负调控SLC7A11/GPX4通路促进铁死亡的分子机制。化合物1c通过三重作用机制——抑制ATF3、激活GPX4抗氧化系统、维持线粒体膜电位（MMP），实现了对神经元铁死亡的精准干预。值得注意的是，1c在100 mg/kg剂量下未表现肝毒性，其LD₅₀＞2000 mg/kg，显著优于临床IDE制剂。

作者在讨论中指出，IDE衍生物的结构优化策略可推广至其他中枢神经系统药物开发。该研究不仅为急性缺血性卒中提供了候选药物1c，更创新性地将铁死亡调控与转录因子干预相结合，为神经保护剂研发提供了新范式。未来需进一步开展1c的临床前药代动力学研究，并探索其与rt-PA的联合治疗方案。