槲皮素通过抑制PERK/ATF3通路缓解形觉剥夺性近视中巩膜内质网应激及蛋白质错误折叠的机制研究

本研究针对形觉剥夺性近视（FDM）中巩膜内质网应激（ERS）的机制空白，通过RNA-seq和体外实验首次证实GRP78/CHOP/ATF3通路激活是FDM的关键病理特征，并发现天然多酚槲皮素（Qcn）能通过抑制PERK/ATF3信号、减少错误蛋白积累，显著延缓近视进展。该研究为靶向ERS的近视药物开发提供了新策略。

　　

近视已成为全球视力障碍的首要病因，预计2050年将影响近50%人口。病理性眼轴延长和巩膜细胞外基质（ECM）重塑是核心病理特征，但具体机制尚未阐明。当前临床药物如低浓度阿托品疗效有限，而巩膜内质网应激（ERS）在透镜诱导近视（LIM）模型中被发现与ECM重构相关，但在形觉剥夺性近视（FDM）中的作用缺乏系统研究。同时，天然化合物槲皮素（Qcn）虽在多种疾病中显示ERS抑制潜力，但其对近视的干预效果仍是未知领域。

上海交通大学医学院附属第九人民医院团队在《Experimental Eye Research》发表的研究，通过整合豚鼠FDM模型和人类巩膜成纤维细胞（HSF）实验，首次利用RNA-seq技术揭示FDM中巩膜ERS通路的全面激活特征，并阐明Qcn通过调控蛋白质折叠稳态发挥治疗作用的分子机制。研究采用RNA测序分析差异基因，结合qPCR、Western blot、免疫荧光及组织染色技术，在体内外验证了ERS关键靶点与近视进展的关联。

RNA-seq分析揭示GRP78/CHOP/ATF3在FD眼巩膜中显著上调
通过对比正常与FDM豚鼠巩膜转录组，发现217个上调基因中GRP78、CHOP、ATF3等ERS标志物显著升高，KEGG分析显示PERK/eIF2α/ATF4通路富集，首次在FDM模型中系统证实ERS参与。

槲皮素抑制近视进展且特异性靶向病理过程
Qcn治疗4周后，FDM组眼轴延长减缓1.5倍（p<0.01），但正常组屈光不受影响。关键机制包括：降低巩膜ERS相关基因（GRP78下调62%，CHOP下调57%）、抑制凋亡（Tunel阳性细胞减少73%）、恢复I型胶原（COL1A1蛋白增加2.1倍）。

体外实验证实槲皮素通过PERK/ATF3通路缓解ERS
在衣霉素（Tm）诱导的HSF模型中，Qcn处理使错误折叠蛋白积累减少68%，GRP78荧光强度降低55%，并显著抑制PERK磷酸化和ATF3核转位。同时，ECM降解酶MMP-2表达下降42%，而COL1A1合成增加1.8倍。

讨论与意义
该研究创新点在于：首次通过高通量测序锁定FDM中巩膜ERS特征通路；发现Qcn通过双重机制（促进正确折叠+抑制PERK/ATF3）缓解ERS；明确其治疗窗不影响正常屈光发育。这为开发靶向ERS的近视药物提供了理论依据，相较于传统抗胆碱能药物，Qcn可能具有更高组织特异性。研究局限性在于未阐明Qcn如何选择性作用于病理状态下的ERS，未来需探索其靶向递送策略。

（注：全文数据均来自原文，未添加外部引用；专业术语如PERK（蛋白激酶R样内质网激酶）、ATF3（激活转录因子3）等均在首次出现时标注；作者单位按要求处理为中文名称）