铁氧还蛋白1样蛋白（FDX1L）通过调控铁稳态和铁死亡维持肝癌细胞存活的作用机制研究

肝癌治疗面临复发率高、生存率低的严峻挑战，而铁硫簇代谢在肿瘤发生中的作用尚不明确。广州医科大学团队通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现FDX1L是肝癌细胞存活的关键基因，其缺失会通过激活铁饥饿反应、上调SLC39A14导致铁超载，最终诱发铁死亡。该研究揭示了FDX1L-Fe/S簇-铁稳态轴在肝癌中的新机制，为靶向铁死亡的治疗策略提供了理论依据。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，尽管现有治疗手段如手术切除和靶向治疗不断进步，但晚期患者的高复发率和低生存率仍是重大临床挑战。铁代谢异常与多种癌症密切相关，其中铁死亡——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，近年来成为肿瘤治疗的新热点。然而，铁硫簇(Fe-S)组装机制如何参与肝癌发生发展仍属未知领域。

广州医科大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究中，通过创新性地结合全基因组CRISPR-Cas9筛选和代谢组学分析，揭示了铁氧还蛋白1样蛋白(Ferredoxin 1-like, FDX1L)在维持肝癌细胞铁稳态中的核心作用。研究人员首先利用GeCKO文库B在Hepa1-6细胞中进行负向筛选，发现FDX1L是肝癌细胞存活的关键依赖基因。临床样本分析显示FDX1L在肝癌组织中显著高表达且与不良预后相关。

关键技术包括：基于TCGA-LIHC和GEO数据库的生物信息学分析、全基因组CRISPR-Cas9筛选（使用含20,611个基因的GeCKO文库B）、体内外功能验证实验（包括异种移植模型）、铁代谢相关指标检测（如铁染色和脂质过氧化水平测定），以及分子机制探索（包括Fe-S簇组装活性检测和金属转运蛋白表达分析）。

FDX1L是肝癌细胞存活的关键因子
通过CRISPR筛选和临床数据验证，发现FDX1L在肝癌中高表达且其缺失显著抑制细胞增殖。体内实验证实FDX1L敲除可抑制肿瘤生长，患者样本分析显示高FDX1L表达与较短生存期相关。

FDX1L缺失诱发铁死亡
机制研究表明，FDX1L敲除导致Fe-S簇组装障碍，引发细胞错误启动铁饥饿反应。这促使金属转运蛋白SLC39A14上调，造成铁离子过量内流。铁超载通过芬顿反应产生大量活性氧(ROS)，引发脂质过氧化积累，最终触发铁死亡。

FDX1L-Fe/S簇-铁稳态轴的调控机制
FDX1L作为线粒体电子传递链关键组分，其缺失会破坏由ISCU、NFS1和LYRM4等蛋白组成的Fe-S簇组装复合体功能。这不仅影响[2Fe-2S]和[4Fe-4S]簇的合成，还会通过FDXR-NADPH电子传递链紊乱导致铁代谢失衡。

讨论部分强调，该研究首次阐明FDX1L通过"Fe-S簇组装-铁感知-铁转运"级联反应调控铁死亡的新机制。相较于传统RNAi技术，CRISPR筛选的完全敲除效应更准确揭示了FDX1L在铁代谢中的"双刃剑"作用：适度表达维持铁稳态，而完全缺失则导致灾难性铁超载。临床转化方面，FDX1L表达水平可作为预后标志物，其抑制剂与铁死亡诱导剂的联合应用可能成为肝癌治疗新策略。

该研究的创新性在于：发现FDX1L是连接Fe-S簇代谢与铁死亡的关键分子；阐明SLC39A14介导的铁转运在铁死亡中的枢纽作用；为肝癌的代谢干预提供了新靶点。作者团队（Wenbin Zhong、Shufang Zheng等）指出，后续研究将聚焦于FDX1L抑制剂开发及其与现有疗法的协同效应评估。