综述：二甲双胍通过调控铁死亡治疗代谢相关脂肪性肝病的作用机制

（编辑推荐）本综述系统探讨了二甲双胍（Metformin）通过调控铁死亡（Ferroptosis）治疗代谢相关脂肪性肝病（MAFLD/NAFLD）的机制。作为经典降糖药，二甲双胍通过靶向谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）等通路抑制肝细胞铁死亡，为代谢性肝病治疗提供了新视角。

　　

Abstract

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是以肝细胞脂质堆积为特征的代谢紊乱疾病，与肥胖、2型糖尿病密切相关。近年研究发现，铁死亡（Ferroptosis）——一种依赖铁离子的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡形式，在MAFLD进展中起关键作用。

铁死亡与MAFLD的病理关联

肝组织中GPX4活性降低导致还原型谷胱甘肽（GSH）耗竭，引发膜磷脂过氧化，最终诱发铁死亡。MAFLD患者肝脏活检显示铁死亡标志物ACSL4和PTGS2表达上调，与肝纤维化程度呈正相关。

二甲双胍的调控机制

1. GPX4通路激活：二甲双胍通过AMPK依赖途径上调GPX4表达，抑制ROS积累
2. 铁代谢调节：降低转铁蛋白受体1（TfR1）表达，减少游离铁池
3. 脂质重塑：抑制ACSL4介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂合成
   动物实验显示，二甲双胍干预使MAFLD模型小鼠肝脏MDA水平下降47%，GSH/GSSG比值恢复至正常组85%。

临床证据

回顾性研究表明，长期服用二甲双胍的糖尿病患者MAFLD发病率降低32%。但现有临床试验样本量较小，需更多RCT验证。

展望

二甲双胍调控铁死亡的发现为MAFLD治疗开辟了新路径，未来需明确其剂量效应关系及与其他细胞死亡形式（如凋亡、坏死性凋亡）的交互作用。GPX4激动剂与二甲双胍联用可能是值得探索的方向。