RSL1D1通过抑制NRF2泛素化调控肺腺癌进展的分子机制及治疗潜力

肺腺癌（LUAD）治疗面临肿瘤复发和预后不良的挑战，亟需探索新的分子靶点。本研究聚焦核糖体蛋白RSL1D1在LUAD中的功能，发现其通过直接结合NRF2并抑制其泛素化降解，促进肿瘤细胞增殖和抗氧化应激，揭示了RSL1D1/NRF2轴作为LUAD治疗新靶点的潜力。

　　

肺腺癌（LUAD）作为肺癌的主要亚型，近年来发病率持续攀升，尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但肿瘤复发仍是导致患者死亡的主要原因。在这一背景下，寻找新的预后分子和关键治疗靶点成为研究热点。核糖体蛋白RSL1D1（Ribosomal L1 Domain-containing protein 1）作为核仁蛋白家族成员，此前已被报道在前列腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中发挥促癌作用，但其在LUAD中的功能机制尚不明确。与此同时，转录因子NRF2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）作为抗氧化反应的核心调控因子，其异常激活与肿瘤进展密切相关。然而，RSL1D1是否通过调控NRF2影响LUAD进展仍待揭示。

为解决这一问题，黑龙江省自然科学基金资助的研究团队在《Gene》发表论文，系统探究了RSL1D1在LUAD中的表达模式、功能机制及临床意义。研究通过生物信息学分析结合实验验证，发现RSL1D1在LUAD组织中显著高表达，且与患者不良预后相关。功能实验表明，RSL1D1通过稳定NRF2蛋白水平促进肿瘤细胞增殖，而机制上，RSL1D1直接与NRF2结合并抑制其泛素化降解，从而增强细胞的抗氧化能力。这一发现为LUAD的靶向治疗提供了新思路。

研究主要采用以下关键技术：1）利用TIMER和UALCAN数据库进行泛癌和LUAD中RSL1D1表达分析；2）通过qRT-PCR和免疫组化检测临床样本中RSL1D1表达水平；3）采用CCK-8和克隆形成实验评估RSL1D1对LUAD细胞增殖的影响；4）通过免疫共沉淀（Co-IP）和泛素化实验解析RSL1D1与NRF2的相互作用机制；5）利用活性氧（ROS）检测分析RSL1D1对氧化应激的调控作用。

RSL1D1表达在多种癌症中的特征
生物信息学分析显示，RSL1D1在乳腺癌（BRCA）、胆管癌（CHOL）、结肠癌（COAD）等16种癌症中高表达。在LUAD中，RSL1D1 mRNA和蛋白水平均显著高于正常组织，且其高表达与肿瘤分期进展正相关，提示其作为预后标志物的潜力。

RSL1D1促进LUAD细胞增殖
体外实验证实，敲低RSL1D1显著抑制H1299和H460细胞的增殖能力，并导致ROS积累，而这一效应可通过NRF2过表达逆转，表明RSL1D1通过NRF2依赖的途径维持肿瘤细胞生长。

RSL1D1与NRF2的相互作用机制
免疫荧光和Co-IP实验证实RSL1D1与NRF2存在直接结合。进一步研究发现，RSL1D1过表达可减少NRF2的泛素化修饰，延长其半衰期，从而增强NRF2介导的抗氧化基因转录。

讨论与意义
该研究首次阐明RSL1D1通过“分子伴侣”机制稳定NRF2蛋白，揭示了其在LUAD中促癌的新功能。这一发现不仅拓展了对核糖体蛋白非经典功能的认识，还为LUAD治疗提供了双重启示：一方面，RSL1D1可作为预后分层指标；另一方面，靶向RSL1D1/NRF2轴可能通过同时阻断肿瘤增殖和抗氧化防御，克服现有治疗的耐药性问题。研究局限性在于尚未在动物模型中验证靶向该通路的治疗效果，这将是未来研究的重点方向。