肿瘤坏死因子单抗与受体融合蛋白对骨代谢的差异化调控机制及在骨折愈合中的转化意义

本研究针对TNF-α抑制剂在骨代谢调控中的机制差异问题，通过建立大鼠股骨缺损模型，对比分析了受体融合蛋白（etanercept）和单克隆抗体（adalimumab）对骨折愈合的影响。研究发现etanercept通过上调BMP2/DKK1通路显著促进骨痂形成，而adalimumab仅抑制RANKL表达，揭示了两种抑制剂对TNFRI/TNFRII信号通路的差异化调控机制，为临床治疗骨质疏松和骨折延迟愈合提供了理论依据。

　　

在炎症与骨代谢的复杂调控网络中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)如同一个"双面间谍"——它既是促炎因子的核心成员，又通过TNFRI和TNFRII两条受体通路对骨形成与吸收施加截然不同的影响。这种双重身份在类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS)的治疗中制造了难题：临床常用的TNF-α抑制剂虽然都能控制炎症，但受体融合蛋白etanercept和单克隆抗体adalimumab对可溶性TNF-α(sTNF-α)和膜结合型TNF-α(tmTNF-α)的阻断能力存在显著差异。更关键的是，tmTNF-α主要通过TNFRII激活促骨形成的Wnt/β-catenin通路，而sTNF-α则偏好通过TNFRI促进骨吸收。这种分子层面的微妙差异，使得不同抑制剂可能对骨折愈合产生完全相反的效果——这正是中国科学技术大学附属第一医院研究人员在《International Immunopharmacology》发表的研究试图解答的核心问题。

研究团队采用三大关键技术：通过大鼠股骨节段性缺损模型模拟临床延迟愈合（样本来自安徽医科大学SPF级SD大鼠），运用Micro-CT和组织学染色进行骨形态定量分析，结合RT-PCR检测骨代谢标志物（RANKL/COLI/BMP2/DKK1/Runx2/Wnt）。这些方法系统评估了10周药物治疗后骨再生质量的差异。

Gross observation and X-ray results showed that etanercept promotes fracture healing in rats, while adalimumab does not
肉眼观察和X线显示，etanercept组骨折线模糊且骨痂显著吸收，Micro-CT可见软骨痂开始被皮质骨替代；而adalimumab组与对照组同样显示皮质骨不连续，但三组间骨密度等参数无统计学差异。这提示etanercept可能加速了骨改建进程。

qPCR shows no significant difference in inflammatory levels between etanercept and adalimumab
炎症因子检测发现，两组TNF-α抑制剂的抗炎效果相当（仅IL-6显著降低），排除了炎症干扰对骨代谢结果的混淆，凸显观察到的差异确实源于对骨代谢通路的特异性调控。

分子机制分析揭示：etanercept组COL1（骨基质主要成分）表达增加2.1倍，BMP2（骨形态发生蛋白2）升高1.8倍，DKK1（Wnt通路抑制剂）上调1.5倍，同时RANKL（核因子κB受体活化因子配体）下降40%。这种独特的"促形成+抑吸收"双调控模式，与单克隆抗体仅抑制RANKL的单一作用形成鲜明对比。

这项研究首次在体证实：TNF-α受体融合蛋白通过协同激活BMP2和抑制Wnt通路（通过DKK1）的优势，比单克隆抗体更有利于骨折愈合。这不仅解释了为何etanercept在AS患者中较少出现异位骨化副作用，更为临床精准选择TNF抑制剂提供了代谢层面的决策依据——对于骨折高风险患者，优先考虑etanercept可能获得更好的骨修复效果。Chenyu Ran和Huijun Shao等作者强调，未来应针对不同骨代谢疾病开发靶向特定TNF受体亚型的下一代抑制剂，以实现真正的"精准抗炎"。