脓毒症通过改变骨髓微环境损害造血干/祖细胞重建免疫活性浆细胞样树突状细胞的能力

本研究针对脓毒症晚期免疫抑制状态下浆细胞样树突状细胞(pDCs)功能缺陷的机制展开探索。研究人员通过CLP模型发现，脓毒症通过下调转录因子TCF4/SpiB和骨髓微环境中G-CSF的异常升高，损害造血干/祖细胞(HSPCs)分化为具有I型干扰素(IFN-α)分泌能力的免疫活性pDCs，揭示了脓毒症患者易发机会性感染的新机制。

　　

脓毒症被称为"免疫系统的黑洞"，患者在度过急性期后常因免疫麻痹导致继发感染死亡。苏州大学附属儿童医院的研究团队发现，这种"免疫瘫痪"现象与浆细胞样树突状细胞(pDCs)的功能缺陷密切相关。pDCs作为抗病毒免疫的"警报器"，其产生I型干扰素(IFN-α)的能力在脓毒症晚期显著下降，但具体机制仍是未解之谜。

研究团队采用CLP脓毒症模型，结合临床患者样本分析，运用流式细胞术、体外HSPCs培养系统、转录因子过表达等技术展开研究。结果显示：脓毒症小鼠脾脏和骨髓中pDCs及其前体细胞持续减少，残留的pDCs呈现成熟调节性表型(mregDCs)，IFN-α分泌能力和抗原提呈功能受损。更关键的是，脓毒症小鼠骨髓中的造血干/祖细胞(HSPCs)在Flt3L培养体系中分化为功能性pDCs的能力显著下降，伴随关键转录因子TCF4和SpiB的表达下调。通过基因操作恢复TCF4表达可挽救pDCs生成缺陷。

研究进一步发现骨髓微环境中粒细胞集落刺激因子(G-CSF)水平异常升高是重要诱因。体外实验证实，添加G-CSF会直接抑制正常HSPCs分化为免疫活性pDCs。这些发现为理解脓毒症免疫抑制提供了新视角：脓毒症通过改变骨髓微环境（G-CSF升高）和细胞内在机制（TCF4/SpiB下调）的双重作用，破坏pDCs的重建过程，导致获得性免疫应答缺陷。

这项发表于《The International Journal of Biochemistry》的研究首次阐明脓毒症晚期pDCs功能缺陷的细胞和分子机制，不仅为临床监测脓毒症免疫状态提供新指标（如骨髓G-CSF水平和pDCs功能），还为开发针对性的免疫调节治疗（如靶向TCF4或G-CSF通路）奠定理论基础。特别值得注意的是，研究发现即使在脓毒症恢复期，pDCs前体细胞的再生能力仍持续受损，这解释了为何患者出院后仍易发生病毒感染。该成果对改善脓毒症患者长期预后具有重要临床意义。