circTBCD/IGF2BP2复合体通过m6A依赖性机制稳定IGF-1R mRNA促进鼻咽癌骨转移

鼻咽癌(NPC)骨转移(BM)机制不明是临床治疗难点。南方医科大学团队发现circTBCD通过结合IGF2BP2以m6A依赖方式稳定IGF-1R mRNA，促进肿瘤转移。该研究为NPC骨转移提供了新型生物标志物(circTBCD)和治疗靶点(IGF2BP2/IGF-1R轴)，发表于《International Journal of Biological Macromolecules》。

　　

鼻咽癌(NPC)作为头颈部高发恶性肿瘤，其骨转移(BM)发生率高达70%，是导致患者死亡的首要原因。尽管放疗技术进步使早期NPC生存率超90%，但转移患者中位生存期仅10-36个月。骨转移引发的病理性骨折、剧烈疼痛等并发症严重降低生存质量，然而其分子机制犹如"黑箱"，临床缺乏有效预测标志物和靶向治疗策略。

南方医科大学研究团队从表观遗传学新视角切入，发现环状RNA(circRNA)家族新成员circTBCD(编号hsa_circ_0005245)在NPC骨转移中扮演关键角色。通过构建高转移潜能细胞株BM3、circRNA测序筛选及临床样本验证，首次揭示circTBCD在转移灶中显著高表达且与不良预后相关。功能实验证实，circTBCD可促进肿瘤细胞增殖、迁移及小鼠胫骨转移灶形成。机制研究突破性地解析了"circRNA-m⁶A-靶基因"调控轴——circTBCD作为分子支架，招募RNA结合蛋白IGF2BP2形成功能复合体，通过N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰增强胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)mRNA稳定性，最终激活促转移信号通路。该成果发表于《International Journal of Biological Macromolecules》，为NPC骨转移提供了从基础到临床的转化研究范本。

关键技术方法包括：①从临床样本和细胞系(5-8F/BM3)进行circRNA测序筛选；②qRT-PCR验证circTBCD表达；③体外迁移/增殖实验和体内胫骨转移模型；④RNA免疫共沉淀(RIP)、RNA pull-down等技术验证circTBCD-IGF2BP2互作；⑤m⁶A甲基化特异性检测及mRNA稳定性分析。

【CircTBCD在NPC骨转移中高表达】
通过circRNA测序发现circTBCD在骨转移细胞系BM3中表达量较亲本5-8F细胞升高4.2倍。临床样本验证显示，circTBCD在NPC骨转移组织中的表达水平是非转移组织的3.5倍，且高表达患者5年生存率降低42%。

【circTBCD促进肿瘤恶性行为】
功能实验显示，敲低circTBCD使细胞迁移能力下降68%，增殖率降低55%。小鼠胫骨注射模型证实，沉默circTBCD可减少骨转移灶体积83%，显微CT显示骨小梁数量(Tb.N)增加2.1倍，骨破坏面积减少76%。

【分子机制解析】
RNA pull-down联合质谱鉴定出IGF2BP2是circTBCD的关键结合蛋白。RIP实验证实两者共同富集IGF-1R mRNA的3'UTR区。m⁶A修饰分析显示，circTBCD缺失使IGF-1R mRNA的m⁶A修饰水平下降61%，半衰期缩短至对照组的40%。

研究结论创新性地提出了"circTBCD-IGF2BP2-m⁶A-IGF-1R"调控轴：circTBCD作为分子平台，招募IGF2BP2增强IGF-1R mRNA的m⁶A修饰稳定性，维持促转移信号持续激活。这一发现不仅填补了circRNA在NPC骨转移中的机制空白，更提供了双重临床价值——circTBCD可作为预后预测标志物，而靶向该通路的干预策略(如circTBCD抑制剂或IGF2BP2拮抗剂)可能成为突破治疗瓶颈的新方向。Kaifan Yang等强调，该机制可能普遍存在于其他m⁶A相关肿瘤转移中，为表观转录组学研究开辟了新路径。