可降解纤维蛋白凝胶负载靶向纳米粒子自增强铁死亡与DOX化疗协同抗肿瘤研究

为解决静脉化疗系统性毒性和靶向性不足的问题，研究人员开发了可注射纤维蛋白凝胶负载DOX&FeP-HA纳米粒子（DOX&FeP-HA@gel），通过铁死亡（ferroptosis）与阿霉素（DOX）化疗的协同作用实现局部肿瘤治疗。该体系展现CD44靶向性、微环境响应降解和持续药物释放特性，动物实验显示100%生存率，为临床肿瘤治疗提供了新策略。

　　

肿瘤治疗领域长期面临静脉化疗“杀敌一千自损八百”的困境——药物在全身循环中不仅攻击肿瘤细胞，还会误伤正常组织。更棘手的是，肿瘤细胞还会发展出多药耐药性，让治疗效果大打折扣。近年来，科学家们将目光投向了一种新型细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis），这种依赖铁离子的死亡机制能绕过传统凋亡途径，通过脂质过氧化（LPO）直接破坏细胞膜。但如何精准触发肿瘤细胞的铁死亡，同时避免伤及正常组织，成为亟待解决的难题。

来自上海市第十人民医院等机构的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表了一项突破性研究。他们巧妙地将铁死亡诱导剂与化疗药物阿霉素（DOX）整合到可注射的纤维蛋白凝胶中，构建出“一箭三雕”的抗肿瘤系统。这个被称为DOX&FeP-HA@gel的智能体系不仅能精准靶向肿瘤，还能在肿瘤微环境（TME）中持续释放药物，通过铁死亡与化疗的协同放大效应实现高效治疗。

研究团队主要运用了三大关键技术：首先采用仿生矿化法合成铁磷酸盐（FeP）纳米载体，通过透明质酸（HA）修饰实现CD44靶向；其次利用FDA批准的纤维蛋白构建可注射凝胶支架；最后通过多模态成像技术（包括小动物活体成像）评估治疗效果。

材料与方法
研究以4T1乳腺癌小鼠为模型，通过共沉淀法合成具有PAA模板的FeP纳米颗粒，并负载DOX。关键创新在于采用纤维蛋白原与凝血酶混合形成原位凝胶，实现纳米粒子的肿瘤局部锚定。

结果与讨论
1. 纳米系统特性验证
DOX&FeP-HA展现80%的48小时缓释性能，在酸性TME中快速降解。电镜显示其粒径约120nm，HA修饰使CD44阳性细胞的摄取效率提升3倍。

2. 自增强机制解析
DOX通过线粒体途径产生H₂O₂，与Fe²⁺发生芬顿反应生成·OH自由基；同时纳米系统使GSH耗竭、GPX4蛋白下调60%，形成铁死亡-化疗的正反馈循环。

3. 动物实验验证
凝胶组肿瘤抑制率达91%，显著高于静脉给药组（52%）。生存分析显示治疗组30天存活率100%，且主要器官无病理损伤。

结论与展望
该研究首创性地将纤维蛋白凝胶的局部递送优势与铁死亡-化疗协同机制相结合。特别值得注意的是，DOX诱导的H₂O₂产生与Fe²⁺形成级联反应，这种自增强效应使治疗效果产生指数级提升。从临床转化角度看，所有组件（纤维蛋白、HA、FeP）均属FDA批准或临床阶段材料，为后续应用奠定基础。未来或可拓展至其他实体瘤治疗，并为多模态抗肿瘤策略提供新范式。