肝靶向甘草次酸-环糊精-普鲁兰多糖纳米粒(GCDPu NPs)的构建及其抗肝纤维化递药机制研究

为解决肝纤维化治疗中药物靶向性差、生物利用度低的问题，河北科研团队开发了负载甘草次酸(GA)的肝靶向纳米粒(GA/GCDPu NPs)。该研究通过动态透析法制备球形纳米粒，证实其具有高包封率、缓释特性和显著肝靶向性，动物实验显示能有效缓解CCl4诱导的肝纤维化，为靶向治疗提供了新策略。

　　

肝纤维化作为全球重大健康威胁，其核心病理特征是细胞外基质(ECM)过度沉积和肝星状细胞(HSCs)异常活化。尽管甘草次酸(GA)具有多重抗纤维化作用——包括抑制氧化应激、诱导活化HSCs(aHSCs)凋亡、调控PRDX1/2通路等，但其临床应用受限于水溶性差和缺乏靶向性。传统给药方式难以突破肝窦ECM屏障，也无法精准作用于高表达GA受体(GA-R)的肝实质细胞和过表达α-SMA的aHSCs。

河北某研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究中，创新性地将GA与两种天然多糖——普鲁兰多糖(Pu)和β-环糊精(β-CD)结合，构建了三元共聚物GCDPu纳米载体。Pu通过结合去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)实现肝靶向，β-CD则利用疏水空腔提升GA负载量。研究人员采用动态透析法制备球形纳米粒，通过DSC表征材料特性，并建立CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型，结合Cy7荧光标记进行体内分布追踪。

关键实验方法

1. 纳米粒制备：通过EDC/DMAP催化合成GCDPu共聚物，动态透析法构建GA/GCDPu NPs
2. 表征技术：差示扫描量热法(DSC)分析材料相变，动态光散射测定粒径和Zeta电位
3. 体内外评价：溶血实验评估安全性，CCl₄小鼠模型验证抗纤维化效果，小动物成像系统观察肝蓄积

材料与表征结果
DSC热谱图显示GCDPu成功合成，原有β-CD的322℃特征峰位移证实分子间相互作用。制备的GA/GCDPu NPs粒径为(182.6±6.3)nm，包封率达(85.7±2.1)%，72小时累计释放率仅68.5%，显著优于游离GA的突释现象。

生物相容性与靶向性
溶血实验证实纳米粒在0.1-1 mg/mL浓度下溶血率<5%。Cy7@GCDPu在小鼠体内成像显示，给药4小时后肝脏荧光强度达峰值，较非靶向组高3.2倍，且48小时内主要富集于肝组织。

抗纤维化机制
在CCl₄模型中，GA/GCDPu NPs治疗组血清ALT、AST水平较模型组降低47.3%和52.1%，肝组织羟脯氨酸含量下降61.8%。免疫组化显示α-SMA阳性区域减少79.2%，Western blot证实PRDX1/2表达调控ROS水平，促使aHSCs凋亡率提升至(34.7±3.8)%。

结论与意义
该研究首次将GA的双重角色——既是治疗药物又是靶向配体——整合到GCDPu纳米系统中。通过GA-R/ASGP-R双受体介导的内吞作用，纳米粒实现了三重突破：(1)突破ECM病理屏障；(2)延长GA血液循环时间至48小时；(3)使肝组织药物浓度提高5.7倍。这种"药物-载体一体化"设计为天然药物靶向递送提供了范式，其通过调控PRDX1/2-ROS轴诱导aHSCs凋亡的机制，为抗纤维化治疗提供了新靶点。研究获得河北省自然科学基金(C2021201026)等支持，Yihua Wang等作者声明无利益冲突。