可注射氧化透明质酸/季铵化壳聚糖水凝胶封装双醋瑞因微球用于改善骨关节炎治疗

本研究针对骨关节炎(OA)治疗中药物关节腔滞留时间短、需频繁给药等问题，开发了一种基于动态交联水凝胶(OHA/QCS/ADH)封装双醋瑞因微球(DIA-MS)的新型递送系统(DIA-MS@gel)。该系统通过微流控技术制备粒径均一(41.55±2.22μm)的DIA-MS，并利用氧化透明质酸(OHA)与季铵化壳聚糖(QCS)的席夫碱反应构建pH响应型水凝胶。体外实验显示药物缓释达47天，兔模型证实其可促进软骨修复并维持关节腔药物浓度31天，为OA治疗提供了兼具长效缓释与组织修复功能的创新方案。

　　

骨关节炎作为困扰全球3亿患者的退行性关节疾病，其治疗面临两大困境：传统口服非甾体抗炎药(NSAIDs)易引发胃肠道和心血管副作用，而关节腔注射药物又因快速清除需频繁给药。更棘手的是，关节腔特殊的酸性炎症微环境(pH 6.5-7.0)和持续释放的活性氧(ROS)会加速药物降解。如何构建兼具长效缓释、微环境响应和组织修复功能的递送系统，成为突破OA治疗瓶颈的关键。

河北省自然科学基金支持的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表创新成果，通过微流控技术制备双醋瑞因(DIA)负载的PLGA微球(DIA-MS)，并将其封装于氧化透明质酸(OHA)/季铵化壳聚糖(QCS)/己二酸二酰肼(ADH)动态交联水凝胶中，构建出DIA-MS@gel复合系统。研究采用微流控精准控制微球粒径、动态共价交联构建自愈性水凝胶、pH响应降解测试、兔关节腔药代动力学分析等关键技术，系统评估了该递送体系的治疗潜力。

表征DIA-MS特性
通过T型微流控装置制备的DIA-MS呈现单分散性(粒径41.55±2.22μm，变异系数5.34%)，扫描电镜显示其表面多孔结构有利于药物扩散释放。体外释放实验证实微球可延缓DIA释放至26天，较原料药溶解度提升3.2倍。

水凝胶体系构建
OHA与QCS通过动态席夫碱键交联形成三维网络，流变学测试显示储能模量(G')达1250 Pa，注射后10分钟内自恢复率达92%。在pH 6.8模拟炎症环境中，水凝胶72小时降解率较生理pH提高47%，证明其微环境响应特性。

复合系统性能
DIA-MS@gel体外释放曲线呈现双相特征：前7天突释23.5%，后续40天持续释放，总释放周期达47天。纳米羟基磷灰石(nHAP)的掺入使压缩模量提升至1.8 MPa，接近天然软骨力学性能(1-2 MPa)。

体内治疗效果
兔OA模型显示，单次关节腔注射DIA-MS@gel可维持滑液DIA浓度>1 μg/mL达31天，显著抑制IL-1β表达(降低68.7%)。Micro-CT显示治疗组软骨缺损面积减少62.4%，组织学评分改善3.2倍，证实其促进软骨再生能力。

该研究突破性地将微球缓释技术与动态水凝胶相结合，DIA-MS@gel的三大创新点在于：(1)通过微流控实现药物精准装载，(2)利用OHA/QCS动态网络实现注射后原位成型，(3)借助pH响应降解实现炎症靶向治疗。这种"微球-水凝胶"协同策略不仅延长给药间隔至临床现有制剂的6-8倍，更通过nHAP促进软骨下骨修复，为OA治疗提供了多靶点整合治疗方案。未来通过优化交联密度和微球载药率，有望进一步拓展其在类风湿性关节炎等关节疾病中的应用前景。