综述：抗体药物偶联物在妇科癌症中的应用：现状、临床数据及新兴靶点

这篇综述系统阐述了抗体药物偶联物（ADC）在妇科肿瘤（卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌）中的研究进展，重点分析了靶向FRα、TF、HER2和TROP-2的ADC（如mirvetuximab soravtansine、tisotumab vedotin）的临床疗效与安全性，并探讨了耐药机制、毒性管理及未来优化策略（如双靶点ADC、联合免疫治疗）。

　　

抗体药物偶联物在妇科癌症中的突破与挑战

引言
妇科癌症（卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌）是威胁女性健康的常见恶性肿瘤。传统治疗手段对晚期或复发患者疗效有限，五年生存率不足50%。近年来，抗体药物偶联物（ADC）通过将单克隆抗体与高效细胞毒性载荷结合，实现了精准靶向治疗，成为妇科肿瘤领域的新希望。

ADC的结构与机制
ADC由三大核心组件构成：

1. 抗体部分：多为IgG1或IgG4骨架，靶向肿瘤相关抗原（如FRα、HER2）。IgG1可激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC），而IgG4则减少免疫相关副作用。
2. 连接子：分为可切割（如Val-Cit linker）与不可切割类型，前者依赖溶酶体环境释放载荷。
3. 细胞毒性载荷：包括微管抑制剂（如MMAE、DM4）和DNA损伤剂（如DXd），效力比传统化疗药物高10-1000倍。

ADC通过“旁观者效应”杀伤抗原低表达的邻近肿瘤细胞，这一特性在异质性肿瘤中尤为重要。

已获批ADC的临床应用

1. Tisotumab vedotin：靶向组织因子（TF），用于复发/转移性宫颈癌。关键试验InnovaTV 204显示客观缓解率（ORR）达24%，但53%患者出现眼部毒性，需严格监测。
2. Mirvetuximab soravtansine：首个针对FRα的ADC，在铂耐药卵巢癌中ORR达32%（SORAYA试验），中位无进展生存期（PFS）延长至5.62个月（MIRASOL试验）。

探索性ADC与新兴靶点

• HER2靶向ADC：Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2阳性子宫癌肉瘤中展现潜力（STATICE试验），而Disitamab vedotin（RC48）在宫颈癌中ORR达36.4%。
• TROP-2靶向ADC：Sacituzumab govitecan在子宫内膜癌中ORR为22%，但90%患者出现中性粒细胞减少等毒性。
• 新兴靶点：B7-H3、B7-H4和NaPi2b等靶点的ADC（如XMT-1600、AZD8205）正在早期临床试验中探索，但部分因疗效不足或毒性终止开发（如Upifitamab rilsodotin）。

临床优势与挑战
ADC的精准性显著降低脱靶毒性，但仍有独特问题：

• 毒性谱：眼部毒性（FRα-ADC）、间质性肺病（T-DXd）、中性粒细胞减少（sacituzumab govitecan）需个体化管理。
• 耐药机制：抗原丢失、溶酶体功能障碍和药物外排泵上调是主要障碍。
• 成本与可及性：复杂的生产工艺导致高昂价格，限制广泛应用。

未来展望
下一代ADC通过双靶点设计、新型载荷（如拓扑异构酶I抑制剂）和联合策略（如免疫检查点抑制剂）优化疗效。随着生物标志物（如FRα表达水平）的完善，ADC有望前移至一线治疗，重塑妇科肿瘤治疗格局。

结语
ADC为妇科癌症提供了前所未有的治疗机会，但其全面普及仍需克服毒性、耐药和经济性挑战。跨学科合作与技术创新将推动这一领域迈向更精准、更普惠的未来。