视网膜疾病对蛋白质内在无序性及液-液相分离的影响机制研究

这篇综述通过生物信息学方法系统分析了健康与病变视网膜蛋白质组中内在无序蛋白（IDPs/IDRs）和液-液相分离（LLPS）的差异，揭示了HPA对照组（Human Protein Atlas）的蛋白质具有最高无序性和LLPS倾向，而年龄相关性黄斑变性（AMD）和青光眼（glaucoma）蛋白质组则呈现显著结构性特征。研究为理解视网膜疾病中蛋白质动态失衡提供了新视角，并提示IDPs和LLPS可能成为治疗靶点。

　　

背景

视网膜作为视觉信号转换的核心组织，其蛋白质组的复杂性尚未完全解析。近年研究发现，内在无序蛋白（IDPs）和液-液相分离（LLPS）在细胞区室化和疾病中起关键作用。IDPs因缺乏固定结构而具备多重相互作用能力，而LLPS通过形成无膜细胞器参与基因调控和应激响应。本研究首次探讨了视网膜疾病对这两种现象的影响。

方法

研究团队整合了六组蛋白质组数据：健康视网膜（HPA）、遗传性视网膜疾病相关蛋白集（RetNet），以及AMD、青光眼、伴/不伴胶质增生的糖尿病视网膜病变（DR(±)G）样本。通过RIDAO平台结合PONDR^? VSL2B算法预测蛋白质无序性，并采用PSPredictor和ParSe V2工具评估LLPS倾向。统计方法包括ANOVA和χ²检验。

结果

无序性分析：HPA组展现最高无序水平（PPDR=43.66%，ADS=0.482），而AMD和青光眼组最低（PPDR≈33%）。CH-CDF图谱显示HPA中57.7%蛋白质为有序结构，而疾病组（如AMD）有序蛋白占比高达75.3%。

LLPS潜力：HPA和RetNet的LLPS评分最高（PSPredictor>0.32），ParSe V2分析显示其PS IDRs长度显著长于人类蛋白质组参考值（AUC>0.6）。相比之下，AMD和青光眼组的LLPS潜力最低（AUC≈0.48）。

重叠蛋白特征：疾病特异性蛋白与HPA重叠部分的无序性和LLPS倾向无显著差异（p>0.05），提示疾病可能通过调控而非结构改变影响蛋白质功能。

讨论

健康视网膜的高无序性可能支撑其功能可塑性，而疾病状态下蛋白质刚性增加（如AMD中结构化蛋白占75%）可能削弱应激适应能力。值得注意的是，糖尿病视网膜病变中胶质增生与否对蛋白质特性影响较小，暗示其他病理机制主导。

局限性

研究依赖计算预测且样本异质性较大，未来需实验验证。例如，ParSe V2未分析>10,000残基的序列（影响HPA和DR(-)G数据完整性）。

结论

该研究首次建立视网膜疾病与蛋白质动态特性的关联，为开发靶向IDPs/LLPS的疗法提供理论依据。例如，增强病理性蛋白质组的相分离能力或成为干预新策略。