巨噬细胞整合心脏类器官模型：解析炎症程序驱动心血管疾病的新范式

这篇综述系统阐述了心脏巨噬细胞（Mp）的异质性起源（如胚胎来源的TLF+亚群和骨髓来源的CCR2+ Mp）及其在心脏稳态（线粒体清除、电传导调节）和疾病（纤维化、炎症）中的双重作用，重点探讨了将人多能干细胞（hPSC）衍生的巨噬细胞整合到心脏类器官（hCOs）中以提升疾病建模和药物筛选的潜力，为心血管疾病的免疫调控治疗提供了新思路。

　　

巨噬细胞在心脏类器官中的整合与应用

引言
人类多能干细胞（hPSC）衍生的心脏类器官（hCOs）已成为研究心脏病理和药物筛选的重要平台。然而，传统hCOs缺乏关键的免疫细胞成分，尤其是占心脏总细胞5-10%的巨噬细胞（Mp）。近期研究通过将hPSC衍生的巨噬细胞（hPSC-Mp）整合到hCOs中，成功模拟了心脏微环境的复杂性，为解析炎症程序驱动心血管疾病的机制提供了新工具。

心脏巨噬细胞的异质性起源
心脏巨噬细胞具有显著的异质性，主要来源于胚胎卵黄囊的原始（MYB^neg）和定型（MYB⁺）红系-髓系祖细胞（EMP）。定型EMP迁移至胎儿肝脏和骨髓，最终分化为组织驻留型巨噬细胞（如TLF⁺亚群）。这些细胞通过表达CD163、CD206和LYVE1等标记物参与稳态维持，而骨髓来源的单核细胞（如CCR2⁺ Mp）则在炎症时被招募至心脏。值得注意的是，心脏微环境可重塑骨髓来源巨噬细胞的表型，使其获得与胚胎来源细胞相似的功能。

巨噬细胞在心脏中的功能多样性

1. 线粒体质量控制：心脏Mp通过MERTK受体介导的胞葬作用清除心肌细胞释放的线粒体囊泡（exophers），防止游离线粒体激活炎症小体。
2. 电传导调控：Mp与心肌细胞通过连接蛋白43（CX43）形成缝隙连接，调节窦房结的电活动，缺失Mp会导致三度房室传导阻滞。
3. 血管成熟：Mp分泌VEGFA和VEGFC，分别促进冠状动脉和淋巴管生成，而淋巴管内皮细胞（LEC）则通过提供m-CSF维持Mp存活。
4. 纤维化调控：在心肌梗死（MI）后，CCR2^neg MHC II⁺ Mp通过分泌TGF-β和IL-10激活心脏成纤维细胞，驱动病理性纤维化。

hPSC-Mp在心脏类器官中的应用
将hPSC-Mp整合到hCOs中可显著提升模型生理相关性：

• 疾病建模：在模拟心肌缺血/再灌注损伤时，THP-1巨噬细胞共培养体系可重现炎症介导的心肌细胞死亡和收缩功能障碍。
• 功能成熟：hPSC-Mp通过清除凋亡细胞和线粒体囊泡，增强hCOs的收缩力和肌节蛋白表达，这一效应可被Annexin V阻断。
• 血管化促进：共培养实验显示，hPSC-Mp通过分泌VEGFA增加内皮细胞连接密度，为组织工程心脏补片的血管化提供新策略。

挑战与展望
当前研究尚需解决hCOs中巨噬细胞亚群异质性的精确重建问题，例如TLF⁺与CCR2⁺ Mp的比例调控。此外，探索Mp线粒体代谢如何影响心肌细胞增殖（如通过调节ATP水平）将成为再生医学的重点方向。这些进展将为心力衰竭的免疫靶向治疗开辟新途径。

结论
整合巨噬细胞的hCOs不仅填补了心脏免疫微环境研究的空白，更为心血管疾病的机制解析和疗法开发提供了不可替代的平台。未来研究需聚焦于模拟人类特异性Mp亚群互作，以加速转化医学应用。