综述：癌症治疗中的免疫检查点抑制剂：单克隆抗体之外还有什么？

这篇综述系统探讨了超越单抗（mAbs）的免疫检查点抑制剂（ICIs）新策略，涵盖小分子抑制剂、多肽、适配体（aptamers）、RNA疗法、基因编辑（CRISPR）、双/多特异性抗体（BsAbs）及溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）等前沿技术，重点解析其在克服免疫相关不良事件（irAEs）、原发/获得性耐药及治疗成本方面的潜力，为肿瘤免疫治疗提供多元化解决方案。

　　

免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的新维度

Abstract
免疫检查点是调节免疫应答和维持自身耐受的关键机制。癌细胞通过劫持这些通路（如PD-1/PD-L1和CTLA-4）逃避免疫监视。尽管单克隆抗体（如ipilimumab、nivolumab）已取得临床突破，但免疫相关不良事件（irAEs）、耐药性和高昂成本促使研究者探索更优方案。本综述聚焦非抗体类策略，包括可口服的小分子化合物、多肽抑制剂、基因编辑技术等创新手段，以及能直接降解靶点的LYTACs和PROTACs等下一代技术。

Inhibitory immune checkpoints
CTLA-4与PD-1作为最经典的免疫检查点，通过与其配体CD80/CD86和PD-L1/PD-L2相互作用抑制T细胞活性。新兴靶点如LAG-3、TIM-3、TIGIT和VISTA正成为研究热点。与传统抗体单纯阻断蛋白互作不同，新策略如诱导PD-L1二聚化可促进其内吞降解，显著降低膜表面靶点密度。

Therapeutic monoclonal antibodies
FDA已批准6款靶向CTLA-4/PD-1/PD-L1的单抗药物。Ipilimumab（抗CTLA-4）对黑色素瘤显示显著疗效，而PD-1抑制剂pembrolizumab在非小细胞肺癌（NSCLC）中提升生存率。抗体的Fc段设计至关重要——功能性Fc区（如ipilimumab）可增强ADCC效应，但IgG4型Fc（如nivolumab）能减少脱靶毒性。胰腺癌等"冷肿瘤"对ICIs响应差，提示需开发克服微环境抑制的新手段。

Small-molecule inhibitors
分子量<1000 Da的小分子抑制剂具有口服优势和生产成本低的特性。CA-170是全球首个进入临床的口服PD-L1/VISTA双抑制剂，其通过形成PD-L1三元复合物阻断信号传导。YPD-30则创新性诱导PD-L1二聚化内吞，在中国进入I期试验。挑战在于小分子难以覆盖1500-3000 ?²的蛋白互作界面，但结构优化和纳米递送系统正逐步解决此瓶颈。

Peptide-based inhibitors
BMS-986189作为首个进入临床的环肽类PD-L1抑制剂，在晚期实体瘤中展现线性药代动力学特征。相较于抗体，多肽的组织渗透性更佳，但需通过环化修饰抵抗蛋白酶降解。其结合亲和力通常弱于抗体，这限制了临床转化速度。

Aptamers
被称为"化学抗体"的适配体（如靶向PD-1/nucleolin的双特异BiApt）在结肠癌模型显示双重阻断效果。通过SELEX技术筛选的DNA/RNA适配体具有可编程优势，但天然骨架易被核酸酶降解，硫代磷酸酯等化学修饰可延长其半衰期。

RNA-based therapies
miR-138通过下调PD-L1 mRNA增强T细胞杀伤，而miR-34a则依赖p53通路抑制PD-L1表达。siRNA的递送仍是最大挑战，脂质纳米颗粒（LNPs）和GalNAc缀合技术正在突破这一瓶颈。值得注意的是，某些miRNA（如miR-200家族）可同时调控多个检查点，提供"一石多鸟"的治疗机会。

Gene-editing techniques
CRISPR-Cas9编辑的PD-1敲除T细胞在NSCLC患者中安全性良好（NCT02793856），但中位无进展生存期仅7.7周。靶向间皮素的CAR-T联合PD-1敲除（GC008t）在实体瘤中实现部分缓解，但细胞扩增持久性不足。解决方案包括共编辑TCR基因减少耗竭，或加入IL-7/IL-15细胞因子盒增强存活。

Bispecific agents
PD-1/CTLA-4双抗cadonilimab（AK104）采用无Fc设计降低IL-6风暴风险，在宫颈癌III期试验（NCT05008783）中联合化疗显著提升疗效。XmAb20717（抗PD-1×CTLA-4）的ORR达13%，而LAG-3/PD-L1双抗ABL501通过激活树突细胞增强CD8⁺ T细胞浸润。这类药物的"毒性风暴"需通过阶梯给药控制。

Emerging approaches
LYTACs技术利用CI-M6PR受体将膜蛋白（如PD-L1）定向转运至溶酶体降解。研究发现M6P糖基化水平决定LYTACs效率——抑制M6P生物合成可增加细胞表面空闲受体，提升降解效率3倍。PROTACs分子如PD-LYSO肽则通过HIP1R介导的溶酶体分选信号增强PD-L1降解。HPMA共聚物系统不仅能阻断PD-1/PD-L1互作，还可诱导PD-L1内化，在小鼠模型显示与抗体相当的抑瘤率。

CAR-NK/oncolytic virus platforms
CAR-NK细胞相比CAR-T具有更低CRS风险，其与PD-1联用可克服IFN-γ诱导的免疫抵抗。溶瘤病毒（如T-VEC）通过释放DAMPs将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，临床数据显示其与pembrolizumab联用使晚期黑色素瘤客观缓解率提升至62%。

Conclusion
从可口服小分子到能穿透血脑屏障的MAX-10181，从降解抗体的LYTACs到重塑微环境的CAR-NK，非抗体策略正拓展免疫治疗的疆界。未来需解决小分子的靶向性、核酸药物的递送、基因编辑的脱靶等挑战。随着LYTACs等降解技术、双抗的智能化设计以及细胞/病毒平台的成熟，个性化癌症免疫治疗将迎来更广阔的前景。