SGLT2抑制剂治疗1b型糖原累积症的临床与遗传学特征：35例患者治疗前后的对比分析

这篇研究通过分析35例1b型糖原累积症（GSD 1b）患者的临床与遗传学数据，揭示了SGLT2抑制剂（如恩格列净）在改善中性粒细胞减少症、复发性感染及炎症性肠病（IBD）样症状中的显著疗效。研究特别关注了塞尔维亚人群的高发病率与基因型-表型关联，为这一超罕见病的精准治疗提供了重要依据。

　　

引言

糖原累积症1b型（GSD 1b）是一种由SLC37A4基因变异导致的超罕见遗传代谢病，全球发病率约为1/50万，但在塞尔维亚人群中异常高发（1/62,870）。与GSD 1a不同，GSD 1b患者除典型代谢异常外，还伴随中性粒细胞减少和功能障碍，导致反复感染和IBD样症状。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）如恩格列净（empagliflozin）被证实可通过减少1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸（1,5-AG6P）积累改善中性粒细胞功能。本研究通过35例患者的临床与遗传学分析，评估了恩格列净的疗效。

材料与方法

研究纳入35例经基因确诊的GSD 1b患者（26例儿童，9例成人），通过Sanger或二代测序（NGS）鉴定SLC37A4变异。患者按肠道症状严重程度分为4组：确诊IBD（组1）、未确诊但症状严重（组2）、轻度症状（组3）及无症状（组4）。30例患者接受恩格列净治疗，剂量为0.1–0.44 mg/kg/天，最长治疗时间超过3年。疗效评估包括中性粒细胞计数（ANC）、血红蛋白（Hb）、身高体重百分位数及生活质量评分。

结果

基因型特征：共发现8种SLC37A4变异，其中c.81T>A（p.Asn27Lys）占71.4%，c.1042_1043delCT（p.Leu348Valfs*53）占48.6%。c.81T>A纯合子患者症状较轻，而c.1042_1043delCT纯合子多表现为严重肠道病变。

临床表型：

1. 感染与中性粒细胞减少：60%患儿以反复感染为首发症状，但ANC与感染严重程度无显著相关性。
2. 肠道症状：22.9%患者为确诊IBD（组1），42.9%为未确诊但症状严重（组2）。恩格列净治疗后，组1患者内镜改善显著，组2-3症状缓解。
3. 贫血与生长：c.1042_1043delCT基因型患者Hb水平较低（趋势显著，p=0.081）。治疗后Hb均值从9.2 g/dL升至11.5 g/dL（p<0.0001），身高百分位数在50%以下患儿中，53.4%身高≤P3。

恩格列净疗效：

• 感染控制：年住院次数从34次（2019年）降至4次（2024年）。
• 生活质量：评分从治疗前的4.5分升至8.2分（p<0.00001），尤其对严重病例改善显著。
• 特殊案例：2岁患儿（c.1042_1043delCT纯合子）未出现肠道症状，提示基因型-表型复杂性。

讨论

塞尔维亚人群的GSD 1b高发可能与创始人效应相关。c.81T>A变异或通过部分保留自噬功能减轻症状，而c.1042_1043delCT则导致更严重的表型。恩格列净通过降低1,5-AG6P水平，不仅改善中性粒细胞功能，还显著缓解肠道炎症和贫血，其机制可能与恢复肠黏膜屏障有关。值得注意的是，血红蛋白水平可作为疗效监测的敏感指标。

局限性

样本量较小且成人数据不足，未系统评估代谢控制对疗效的影响。需更多研究验证c.81T>A变异的潜在保护作用。

结论

恩格列净显著改善GSD 1b患者的感染频率、肠道症状及生活质量，且疗效与基因型部分相关。血红蛋白和生长参数是评估治疗响应的关键指标。本研究为这一罕见病的精准管理提供了重要依据。