酸性pH和Cathepsin B靶向溶酶体的脂质体通过恢复溶酶体功能促进蛋白聚集体清除

本研究针对神经退行性疾病中蛋白聚集体积累导致的溶酶体功能障碍问题，开发了基于脂质体的溶酶体pH调节颗粒(LPPs)。研究人员通过封装酸性溶液(pH 4)和Cathepsin B(CTSB)蛋白，成功恢复了溶酶体酸化和蛋白酶活性，显著增强了Aβ和HTT Q74等蛋白聚集体的清除能力。该研究为阿尔茨海默病、帕金森病等蛋白构象疾病提供了新型治疗策略，论文发表于《Cell Communication and Signaling》。

　　

神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的核心病理特征是错误折叠蛋白在神经元内形成毒性聚集体。这些由β淀粉样蛋白(Aβ)、tau或α-突触核蛋白(α-synuclein)构成的聚集体不仅直接损伤细胞，更会破坏溶酶体(lysosome)的降解功能——这个细胞内的"垃圾处理站"一旦失灵，又会进一步加剧蛋白堆积，形成恶性循环。尽管科学家们早已认识到溶酶体功能障碍在疾病进展中的关键作用，但如何精准修复这个精密细胞器的功能始终是重大挑战。

韩国大学医学院与韩国科学技术研究院(KIST)的联合团队在《Cell Communication and Signaling》发表突破性研究，开发出能智能调节溶酶体微环境的纳米颗粒。研究人员设计了一种新型脂质体基溶酶体pH调节颗粒(LPPs)，其内部装载酸性溶液(pH 4)和关键水解酶Cathepsin B(CTSB)。这种"特洛伊木马"策略不仅能恢复溶酶体正常酸化环境，还补充了最易受蛋白聚集影响的CTSB酶活性，双管齐下破解了神经退行性疾病中的蛋白清除难题。

研究采用多学科技术手段：通过LysoTracker和LysoSensor Yellow/Blue检测溶酶体pH值；利用mCherry-GFP-LC3报告系统监测自噬流(autophagy flux)；采用PROTEOSTAT试剂定量蛋白聚集体；通过Western blot分析HTT Q74和Aβ蛋白水平；使用人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞和胶质瘤U87MG细胞构建蛋白聚集模型。

【蛋白聚集体导致溶酶体酸化和Cathepsin活性缺陷】
实验证明，用亨廷顿病相关蛋白HTT Q74转染细胞或添加Aβ寡聚体后，溶酶体pH值从正常4.5-5.0显著升高，关键蛋白酶CTSB活性降低60%以上。这种效应与使用溶酶体酸化抑制剂BafA1(巴菲霉素A1)的结果一致，证实蛋白聚集体直接破坏溶酶体酸化机制。

【酸性LPPs恢复溶酶体功能】
pH 4 LPPs处理使异常溶酶体pH恢复至4.3±0.2，显著优于其他pH组。通过mCherry-GFP-LC3系统观察到，酸性LPPs促进自噬体(autophagosome)与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autolysosome)，使自噬标志物p62降解增加3倍，LC3-II水平下降50%。

【协同清除蛋白聚集体】
在HTT Q74和Aβ模型中，pH 4 LPPs使蛋白聚集体减少70-80%。更引人注目的是，同时递送CTSB的pH 5 LPPs与pH 4 LPPs联用产生协同效应，使Aβ清除效率提升至90%，显著优于单药处理。

这项研究开创性地证明：通过纳米载体精确调控溶酶体微环境可有效打破蛋白聚集-溶酶体功能障碍的恶性循环。特别是发现CTSB是蛋白聚集最易攻击的"阿喀琉斯之踵"，为靶向治疗提供新思路。该策略克服了传统药物难以通过血脑屏障(BBB)的难题，脂质体的生物相容性也保障了临床应用安全性。未来可扩展至其他溶酶体水解酶的递送，为阿尔茨海默病、帕金森病等"蛋白病"(proteinopathy)带来突破性治疗希望。