睡眠障碍与阿尔茨海默病的神经炎症-食欲素-Aβ机制研究：从临床观察到动物模型验证

本研究针对阿尔茨海默病(AD)患者睡眠障碍的病理机制，通过临床队列和5XFAD转基因小鼠模型，首次揭示了短睡眠时长(SSD)与认知功能下降、脑脊液(CSF)中食欲素A(orexin A)升高及β淀粉样蛋白(Aβ)沉积的关联。研究发现海马星形胶质细胞激活、下丘脑食欲素升高和睡眠结构紊乱均早于Aβ沉积和认知障碍，为AD早期干预提供了新靶点。

　　

睡眠质量与神经退行性疾病的关系一直是神经科学领域的研究热点。阿尔茨海默病(AD)作为最常见的老年痴呆类型，其病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白缠结，这些变化在临床症状出现前20年就已开始。临床观察发现，AD患者普遍存在睡眠结构紊乱，表现为快速眼动睡眠(REM)减少、觉醒增加等，但具体机制尚不明确。更值得注意的是，自我报告的短睡眠时长(SSD)与更高的Aβ负荷和更差的记忆功能相关，然而关于SSD与神经炎症、食欲素系统及AD生物标志物之间关系的研究仍存在空白。

为解决这一科学问题，北京天坛医院认知神经病学中心的研究团队开展了一项创新性研究，论文发表在《Fluids and Barriers of the CNS》。研究分为两部分：临床研究纳入247例AD患者，根据睡眠时长分为AD-SSD(<6小时)和AD-nSSD(7-8小时)组，比较认知功能、脑脊液中神经炎症因子、食欲素相关因子和AD生物标志物水平；动物实验使用5XFAD转基因小鼠，动态观察3.5-5.5月龄小鼠的胶质细胞激活、食欲素表达、AD病理、睡眠结构改变和认知功能的时间关系。

研究采用的关键技术包括：临床部分使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测脑脊液中Aβ42、磷酸化tau(P-tau)等AD标志物，放射免疫分析法(RIA)测定食欲素A/B水平；动物实验采用蛋白质印迹法检测胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，免疫组化分析下丘脑食欲素A神经元数量，多导睡眠图记录睡眠结构，Morris水迷宫评估认知功能等。

研究结果部分显示：
在临床研究中，AD-SSD组蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和听觉词语学习测验延迟回忆(AVLT-delayed recall)得分显著低于AD-nSSD组(P<0.05)。脑脊液检测发现AD-SSD组食欲素A水平显著升高(P=0.008)，Aβ42水平降低(P=0.005)。相关性分析显示，AD-SSD组脑脊液食欲素A与前列腺素E2(PGE2)呈正相关(r=0.322)，与Aβ42呈负相关(r=-0.223)。

在动物实验中，5XFAD小鼠表现出明显的时序性病理变化：3.5月龄时海马GFAP水平升高；4.5月龄时海马/皮层几丁质酶3样蛋白1(YKL-40)水平增加，下丘脑食欲素A升高，睡眠结构紊乱；5.5月龄时海马不溶性Aβ42沉积增加，下丘脑食欲素能神经元数量增多，其纤维终末与大脑皮层Aβ共定位，并出现认知障碍。特别值得注意的是，5XFAD小鼠在4.5月龄时快速眼动睡眠(REM)比例显著降低，且与下丘脑食欲素A水平呈负相关(r=-0.67)。

研究结论表明，AD患者的SSD与显著的认知损害、神经炎症、食欲素升高和Aβ沉积相关。在5XFAD小鼠中，海马星形胶质细胞激活、下丘脑食欲素升高和睡眠结构紊乱均早于海马Aβ沉积和认知障碍。这一发现为理解AD病理进程提供了新的时间框架，提示针对睡眠障碍的早期干预可能延缓AD进展。

讨论部分强调了几个重要发现：首先，研究首次在临床和动物模型中系统证实了SSD与AD病理的关联，填补了该领域的研究空白；其次，明确了神经炎症(特别是星形胶质细胞激活)和食欲素系统在AD睡眠障碍中的关键作用；第三，揭示了这些病理变化的时间顺序，为AD的早期诊断和干预提供了潜在靶点。研究也存在一些局限性，如临床部分的横断面设计难以确定因果关系，未来需要更大规模的纵向研究。总体而言，该研究为AD睡眠障碍的机制研究提供了新视角，提示通过调节睡眠时长、抑制神经炎症和食欲素信号可能成为AD治疗的新策略。