多组学数据整合优化子宫内膜癌免疫治疗：基因组变异与肿瘤相关巨噬细胞的关键作用

这篇综述通过整合多组学数据（multi-omics）和计算框架（如TIDE、EaSIeR），系统分析了子宫内膜癌（EC）患者免疫治疗响应的决定因素。研究揭示了非响应组（NR）与响应组（R）在基因组变异（如RPRD1B、CTNNB1突变）、肿瘤微环境（TME）组成（如M1/M2样TAMs极化）及细胞互作（如CXCL10-CXCR3信号）上的显著差异，为个性化免疫治疗策略提供了分子机制层面的新见解。

　　

引言

子宫内膜癌（EC）是全球常见的妇科恶性肿瘤，传统疗法对晚期患者效果有限。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1靶向药物）虽展现出潜力，但仅对部分患者有效。本研究通过整合转录组、基因组和单细胞测序（scRNA-seq）数据，结合TIDE算法预测免疫治疗响应，揭示了EC患者响应异质性的关键驱动因素。

材料与方法

研究利用TCGA和GEO数据库的RNA-seq、体细胞突变及拷贝数变异（CNV）数据，通过TIDE评分将患者分为非响应组（NR）和响应组（R）。采用ESTIMATE、TIMER和EPIC算法量化TME成分，并通过Scissor算法关联单细胞数据识别关键细胞亚群。实验验证包括免疫组化（IHC）和流式细胞术分析患者样本中M1/M2样TAMs的浸润情况。

结果

1. 免疫治疗响应的病理特征
老年患者（≥65岁）响应率更高。NR组表现出更高的肿瘤纯度、促血管生成（Angiogenesis）和细胞增殖特征，而R组TME中免疫细胞（如CD8⁺ T细胞）浸润显著。

2. 基因组变异的影响
NR组体细胞突变频率更高，如RPRD1B缺失（6% vs. 0%）和CTNNB1突变（32% vs. 16%）。锌指蛋白家族（如ZNF627）突变在NR组富集，可能通过破坏IKZF1-PD-L1轴导致免疫抑制。

3. TAMs的核心作用
单细胞分析显示，R组TME富含M1样TAMs（高表达CD86、CXCL10），通过CD86-CD28等互作激活抗肿瘤免疫；NR组则以M2样TAMs（SPP1⁺、CD206⁺）为主，通过VEGFB-VEGFR1信号促进血管生成。共培养实验证实M1样TAMs显著抑制Ishikawa细胞增殖（P<0.05）。

4. 临床验证
IHC显示R组CD86⁺ M1样TAMs浸润增加（72.35% vs. 18.18%，P<0.001），流式检测进一步验证其与治疗响应的正相关性。

讨论

研究首次从多组学层面阐明EC免疫治疗响应的三大核心机制：

1. 基因组不稳定性：NR组高频突变（如CTNNB1）可能通过Wnt通路激活促肿瘤表型；
2. TME重塑：M1样TAMs通过分泌IL-12等细胞因子增强抗原提呈，而M2样TAMs通过CCL2-CCR2轴招募免疫抑制细胞；
3. 跨组学互作：如NR组RPRD1B缺失与高肿瘤纯度共现，提示基因组-TME协同调控。

结论

该研究为EC免疫治疗的精准分型提供了新标志物（如M1样TAMs占比、CTNNB1突变状态），并提出了靶向TAMs极化（如阻断SPP1-ITGAV）的联合治疗策略，为克服免疫耐药性开辟了新途径。