循环炎症蛋白、肠道菌群与免疫细胞对白血病的双向因果作用：孟德尔随机化研究新发现

本研究通过双向孟德尔随机化（MR）分析，首次系统揭示了循环炎症蛋白（如CDCP1、CXCL9）、肠道菌群（如Ruminococcus lactaris）及免疫细胞亚型（CD4+CD8dim T细胞）与白血病风险的因果关联，并发现MAPK信号通路的关键调控作用，为白血病机制研究和靶向治疗提供新思路。

　　

引言

白血病作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病机制与慢性炎症密切相关。近年研究发现，循环炎症蛋白（如IL-6、IL-8）、肠道菌群失调及免疫细胞异常与白血病存在显著关联，但因果方向尚未明确。双向孟德尔随机化（MR）通过遗传变异作为工具变量（IVs），有效规避传统研究的混杂偏倚，为解析这一复杂关系提供新视角。

材料与方法

研究利用公开GWAS数据，纳入91种炎症蛋白、207种肠道菌群和731种免疫细胞表型。工具变量筛选遵循三大原则：强暴露关联（p<5×10^?8）、无混杂（F>10）及无水平多效性。采用逆方差加权（IVW）、加权中位数（WM）和MR-Egger回归等方法进行因果推断，并通过敏感性分析验证结果稳健性。

结果

炎症蛋白与白血病的双向因果
正向MR分析发现CDCP1（OR=1.316）、CXCL9（OR=1.294）、IL-10受体β（OR=1.129）和OSM（OR=1.413）显著增加白血病风险；反向分析揭示白血病升高cystatin D、HGF等6种炎症因子水平。
免疫细胞的双重角色
CD4⁺CD8^dim T细胞绝对计数为高风险因子（OR=1.344），而CD28⁺CD45RA^- CD8⁺ T细胞显示保护作用（OR=0.913）。
肠道菌群的调控网络
s_Ruminococcus_lactaris促进白血病发生（OR=1.273），而Lactobacillaceae等4类菌群具有保护效应（OR=0.836–0.906）。
功能富集分析
差异基因KIAA1644、TMEM150C和BDKRB2在白血病组织中高表达，相关基因显著富集于MAPK信号通路（p<0.05），提示其核心调控地位。

讨论

机制解析
CDCP1通过肥胖相关炎症微环境促进白血病进展；CXCL9/IL-10轴驱动白血病细胞增殖；MAPK通路可能介导菌群-免疫-白血病的交互作用。
临床转化价值
IL-10R拮抗剂或MAPK抑制剂有望成为靶向治疗新策略；肠道菌群调控（如补充Lactobacillus）或为辅助治疗方向。
局限性
缺乏人群分层数据和实验验证，未来需结合单细胞测序与动物模型深入探索。

结论

该研究首次通过遗传证据阐明炎症蛋白、肠道菌群及免疫细胞与白血病的因果链条，为精准诊疗提供分子靶点，同时凸显MAPK通路在白血病微环境调控中的枢纽地位。