LINC00958通过SRSF1/GPX4轴调控乳腺癌铁死亡的作用机制研究

本研究针对乳腺癌(BC)治疗中耐药性和副作用等问题，探索了长链非编码RNA LINC00958通过结合SRSF1蛋白增强GPX4 mRNA稳定性、抑制铁死亡(ferroptosis)的分子机制。研究人员通过细胞实验和动物模型证实，LINC00958下调可促进BC细胞铁死亡，为开发新型靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其治疗面临化疗耐药和肿瘤复发等严峻挑战。近年来，铁死亡——一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，成为肿瘤治疗的新靶点。然而，长链非编码RNA如何调控这一过程仍不明确。扬州大学医学院转化医学研究所的研究团队在《Hereditas》发表论文，首次揭示了LINC00958/SRSF1/GPX4分子轴在乳腺癌铁死亡中的调控机制。

研究采用CCK-8检测细胞活力、铁离子和ROS含量测定等技术，结合RNA免疫共沉淀(RIP)和RNA pull-down验证分子互作。通过裸鼠移植瘤模型验证体内效果，使用RNA FISH定位LINC00958亚细胞分布。

LINC00958表达增加抑制BC细胞铁死亡
研究发现LINC00958在BC细胞系中显著高表达，主要定位于细胞质。过表达LINC00958可降低铁离子和ROS水平，提升GSH含量，同时下调铁死亡标志蛋白ACSL4并上调GPX4，证实其抑制铁死亡的作用。

分子机制解析
生物信息学预测结合实验验证显示，LINC00958通过直接结合RNA剪接因子SRSF1，增强后者对GPX4 mRNA的结合能力，从而延长GPX4 mRNA半衰期。当SRSF1被敲除时，GPX4稳定性显著降低。

动物模型验证
在移植瘤实验中，沉默LINC00958显著抑制肿瘤生长，伴随GPX4表达下降和铁死亡标志物变化，证实了体外发现的分子机制。

该研究不仅阐明了LINC00958通过"SRSF1-GPX4"轴抑制铁死亡的新机制，更为乳腺癌治疗提供了潜在靶点。特别是针对三阴性乳腺癌(TNBC)等难治性亚型，靶向LINC00958可能成为克服化疗耐药的新策略。研究首次将LINC00958的功能拓展至铁死亡领域，为开发基于RNA干扰的联合疗法奠定了理论基础。