综述：Sideroflexin（SLC56）基因家族研究进展

这篇综述全面梳理了线粒体跨膜蛋白家族Sideroflexin（SFXN/SLC56）的进化历程、结构特征与生物学功能。文章系统阐述了5个成员（SFXN1-SFXN5）在丝氨酸转运（SFXN1/3）、铁硫簇（ISC）组装（SFXN4）、铁代谢（SFXN2/3）及柠檬酸调控（SFXN5）中的特异性作用，揭示了其与一碳代谢（OCM）、氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷（如COXPD18）、神经退行性疾病和癌症的关联，为靶向线粒体代谢的干预策略提供了新视角。

　　

背景

Sideroflexin（SFXN）基因家族又称溶质载体家族56（SLC56），编码5个高度保守的线粒体跨膜蛋白（SFXN1-SFXN5）。作为SLC超家族成员，它们参与无机离子、氨基酸和代谢物的跨膜转运。该家族得名于小鼠模型中的"flexed tail"表型和铁粒幼细胞贫血关联，但其确切机制仍存争议。

进化历程

SFXN家族在真核生物中广泛存在，从原始后生动物（如海绵Amphimedon queenslandica）到哺乳动物均保留同源基因。系统发育分析显示，SFXN5样基因最早出现，而人类SFXN1与SFXN3的氨基酸相似度高达77%。值得注意的是，植物中仅苔藓和石松存在SFXN同源物（如Selaginella moellendorffii的Sfxn5），与人类SFXN5相似度不足40%，暗示其在进化中的功能分化。

生物学功能

SFXN1：一碳代谢的守门人

作为主要线粒体丝氨酸转运体，SFXN1通过供给丝氨酸至线粒体基质，驱动由丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT2）催化的反应生成甘氨酸和5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH₂-THF）。该过程不仅支持嘌呤/胸苷酸合成，还通过甲酸输出连接胞质甲基化反应。SFXN1缺失会导致三羧酸循环（TCA）中间体耗竭和复合体III功能障碍，但其HPDT保守基序（His-Pro-Asp-Thr）的具体作用仍需解析。

SFXN4：铁硫簇装配师

不同于其他成员，SFXN4不参与丝氨酸转运，而是作为复合体I组装因子（MCIA复合体组分）调控ISC生物合成。其通过影响铁响应蛋白IRP1的构象转换，协调线粒体铁摄入。SFXN4突变会导致复合体I缺陷综合征（COXPD18），表现为巨幼细胞贫血和乳酸酸中毒。

临床关联

• 贫血：SFXN4突变直接导致铁利用障碍性贫血，而SFXN1缺陷通过破坏甘氨酸（血红素前体）合成间接影响红细胞生成。
• 神经退行性疾病：SFXN3与α-突触核蛋白通路交互，其表达异常见于帕金森病（PD）患者黑质神经元。
• 癌症：SFXN1在乳腺癌和胶质瘤中过表达，通过维持核苷酸合成支持肿瘤增殖；SFXN2则通过抑制线粒体自噬促进多发性骨髓瘤进展。

结构特征

AlphaFold预测显示SFXN1-SFXN4含4-6个跨膜α螺旋，但膜取向尚未明确。SFXN4的N端富含天冬酰胺（Asn）区域可能参与复合体I亚基识别，而SFXN5的脑特异性表达暗示其神经代谢调控潜力。

展望

SFXN家族从基础代谢到疾病机制的多元角色，使其成为线粒体医学的新靶点。未来研究需明确各成员的转运动力学、调控网络，以及如何靶向干预其病理过程。