小胶质细胞CD39介导ATP降解为腺苷调控神经血管耦合及脑代谢供应的关键机制

来自Nature Communications的最新研究揭示，Fu等通过多学科方法证实小胶质细胞表面酶CD39将神经元释放的ATP降解为腺苷，激活脑血管A2A受体(A2ARs)调控脑血流(CBF)，为神经血管耦合机制提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了小胶质细胞如何化身"脑内代谢调度员"——当神经元活动释放三磷酸腺苷(ATP)时，小胶质细胞通过其特有的外核苷酸三磷酸二磷酸水解酶(CD39/ENTPD1)将ATP降解为单磷酸腺苷(AMP)，再经CD73转化为腺苷。这个"分子剪刀"工程激活血管平滑肌上的腺苷A_2A受体(A2ARs)，引发脑血管舒张，如同打开灌溉渠道般增加脑血流量(CBF)。

研究团队运用"基因剪刀"组合拳：①用CSF1R抑制剂PLX3397可逆清除小胶质细胞；②通过CX3CR1-CreER系统表达白喉毒素靶向清除小胶质细胞；③构建FIRE增强子缺失小鼠选择性清除小胶质细胞。激光散斑对比成像技术捕捉到，胡须刺激诱发桶状皮层ATP释放后，CD39缺陷小鼠的脑血管"灌溉系统"出现故障。

有趣的是，当向小脑延髓池注射ATP-γ-S这种"防降解版"ATP时，实验小鼠出现脑血管异常收缩继而扩张的双相反应，最终导致死亡，这如同给血管系统输入了错误指令。而RNA测序显示，小胶质细胞缺失会导致其分子签名(如P2Y₁₂R、TREM2)和CD39表达显著下降。

该研究不仅解开了"神经元活动如何精确调控能量供应"的百年谜题，更提示靶向CD39-A2ARs通路可能成为改善脑缺血等疾病的"分子开关"。不过研究也留下三个待解彩蛋：未检测胡须刺激时的ATP动态变化、基础CBF与刺激响应变化机制差异、以及前列腺素等替代通路的作用。