综述：间充质基质细胞来源的细胞外囊泡治疗非酒精性脂肪肝病：临床前证据的系统评价与荟萃分析

这篇综述系统评价了间充质基质细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）在非酒精性脂肪肝病（NAFLD/NASH）动物模型中的疗效，通过荟萃分析证实MSC-EVs能显著改善肝功能（AST/ALT）、脂代谢（TG/TC）、炎症因子（TNF-α/IL-6）和氧化应激指标（SOD/MDA），并指出人源EVs、超速离心分离法和>4周疗程为最优治疗参数，为临床转化提供了循证依据。

　　

引言

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其进展形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为全球公共卫生挑战，全球患病率高达30%。当前缺乏特效药物治疗，而间充质基质细胞（MSCs）因其免疫调节和再生特性成为研究热点。但细胞治疗存在致瘤性和免疫排斥风险，促使研究者转向更安全的MSC来源细胞外囊泡（MSC-EVs），尤其是直径40-150 nm的外泌体（EXOs），其携带miRNA、蛋白质等活性分子，可靶向调控肝脏代谢和炎症通路。

研究方法

本研究遵循PRISMA指南，检索6大数据库（PubMed、Web of Science等）中截至2024年11月的文献。纳入标准包括：啮齿类动物模型、MSC-EVs干预、对照组设计。采用SYRCLE工具评估偏倚风险，通过Stata 18.0进行随机效应模型荟萃分析，计算标准化均数差（SMD）和95%置信区间。

核心发现

1. 代谢指标改善：MSC-EVs显著降低血清AST（SMD=-2.79）、ALT（SMD=-2.47）、TG（SMD=-1.86）和TC（SMD=-2.52），肝脏TG（SMD=-4.02）和TC（SMD=-5.28）的效应量尤为突出。
2. 组织学评分：NAFLD活动度评分（NAS）降低3.56分（p<0.01），提示肝脂肪变性和炎症减轻。
3. 系统效应：空腹血糖（FBG）下降1.89，体重（BW）减少2.34，证实MSC-EVs对全身代谢的调控作用。
4. 机制证据：
   • 脂代谢调控：通过递送miR-24-3p抑制Keap1/Nrf2通路，激活AMPK介导的PPAR-α/CPT-1A脂肪酸氧化。
   • 抗炎作用：下调NF-κB通路，减少TNF-α（SMD=-2.76）、IL-6（SMD=-2.59）等促炎因子。
   • 抗氧化：提升超氧化物歧化酶（SOD）活性（SMD=1.63），降低丙二醛（MDA）水平（SMD=-1.85）。

亚组分析启示

• 模型差异：NAFLD模型对代谢指标改善更敏感（如BW降低4.03 vs NASH的3.02），而NASH模型中肝TC降幅更显著（SMD=-8.91）。
• 治疗周期：>4周疗程对ALT、TG等指标的改善优于短期干预（p<0.05）。
• 来源优势：动物源性EVs在降低肝酶方面效果更佳（ALT SMD=-4.32 vs 人源-2.20），但人源EVs更利于临床转化。
• 技术关键：超速离心法分离的EVs疗效最优，可能与保留完整膜结构有关。

局限与展望

当前研究存在动物模型异质性高、EVs制备标准不统一等问题。未来需开展多中心临床试验验证人源MSC-EVs的安全性，并探索miR-223-3p、miR-627-5p等关键分子的递送优化策略。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）