综述：肢端黑色素瘤的分子图谱：一项整合性综述

这篇综述系统梳理了肢端黑色素瘤（Acral Melanoma, AM）独特的分子特征，揭示了其与紫外线非依赖性皮肤黑色素瘤的显著差异。通过整合38项研究数据，作者重点分析了驱动基因突变（BRAFV600E、NRAS、KIT）、染色体不稳定性（如"冰雹样"扩增事件）及关键通路（MAPK/PI3K-AKT）的异常，为这一侵袭性强且治疗反应差的亚型提供了精准诊疗思路。

　　

引言

肢端黑色素瘤作为起源于手掌、足底及甲床的特殊亚型，展现出与紫外线暴露无关的独特发病机制。流行病学数据显示，该亚型在亚洲、非洲及拉丁裔人群中高发，且诊断时多已进展至晚期。其分子特征与常见皮肤黑色素瘤存在显著差异：BRAF突变率仅21-25%，远低于非肢端型的55%，而KIT突变（10-15%）和全基因组复制（71%）则更为突出。

分子发病机制

早期基因组灾难
Wang等学者提出"冰雹样事件"理论：在组织学正常的肢端黑色素细胞中，已存在5p（含TERT）、11q（CCND1/YAP1）、12q（CDK4）等染色体局灶性扩增。这些高拷贝数变异通过断裂-融合-桥（BFB）循环引发染色体重排，最终导致染色体重碎（chromothripsis）。值得注意的是，TERT启动区改变（20-30%）常早于MAPK通路突变出现，提示端粒危机可能是肿瘤发生的初始驱动力。

机械应力假说
临床观察显示26.8%患者有病变部位创伤史。动物实验证实，足垫移植的黑色素瘤细胞会出现核膜破裂和YAP信号激活。这种机械应力可能通过诱导DNA双链断裂，加速端粒损伤和基因组不稳定性。

关键信号通路

MAPK级联反应
尽管BRAF^V600E突变率较低，但57%病例显示BRAF蛋白过表达。NRAS突变（15-25%）则通过持续激活MEK/ERK促进增殖。值得注意的是，免疫组化检测VE1抗体对BRAF^V600E筛查具有高敏感性（Suh 2018）。

PI3K-AKT协同作用
11q13区段GAB2-PAK1共扩增（间距<1Mb）显著增强PI3K信号传导。MDM2-CDK4共扩增（57.1%）通过破坏G1/S检查点加速细胞周期进程（Shi 2022）。

亚型特异性特征

甲下黑色素瘤
占肢端型的30%，75%表现为BRAF/NRAS/NF1三阴性。68%存在6号染色体长臂缺失/短臂增益的等臂染色体，57%呈现KIT扩增（Newell 2020）。转移性病例中KIT突变率高达71.4%（Ahn 2023）。

治疗启示

现有证据支持基于分子分层的精准策略：

• BRAF^V600E阳性：维莫非尼/达拉非尼联合MEK抑制剂
• KIT突变：伊马替尼（外显子11/13突变反应率66.7%）
• 高拷贝数变异：CDK4/6抑制剂可能改善预后

该综述为理解肢端黑色素瘤的分子异质性提供了框架，强调整合基因组学与临床特征对优化治疗决策的重要性。未来研究需进一步阐明机械应力与基因组不稳定的因果关系，并探索针对"冰雹样事件"的创新干预策略。