综述：卵巢肿瘤日常解剖病理学中的靶向治疗预测性生物标志物

这篇综述深入探讨了卵巢癌（OC）精准医疗中的关键预测性生物标志物（如BRCA1/2突变、HRD、PD-L1等），系统阐述了其分子机制、临床检测技术（IHC/NGS/液体活检）及靶向治疗（PARPi/免疫检查点抑制剂/抗血管生成药物）的应用前景，为改善患者分层和治疗策略提供了重要循证依据。

　　

预测性生物标志物在卵巢肿瘤靶向治疗中的临床价值

BRCA1和BRCA2突变

BRCA1/2基因突变是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的关键驱动因素，约10-20%病例存在胚系突变。这些突变导致同源重组修复（HRR）缺陷，形成对PARP抑制剂（PARPi）的合成致死效应。临床研究（如SOLO-1试验）证实，奥拉帕尼等PARPi可显著延长BRCA突变患者的无进展生存期（PFS）。值得注意的是，BRCA2突变患者通常年龄较大且疾病进展较慢，而BRCA1突变与双侧病变高发相关。

同源重组缺陷（HRD）状态

约50%卵巢癌存在HRD表型，除BRCA突变外，还涉及RAD51D、PALB2等基因异常。通过基因组不稳定性评分（如LOH/LST/TAI）可识别PARPi敏感人群。ARIEL3试验显示，rucaparib对HRD阳性非BRCA突变肿瘤同样有效，但检测标准化仍是挑战。

微卫星不稳定性（MSI）与错配修复缺陷（MMRd）

MSI-H/MMRd卵巢癌（占2-10%）具有高肿瘤突变负荷（TMB），对PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）响应显著。检测方法包括免疫组化（IHC）评估MLH1/MSH2蛋白缺失，或PCR检测Bethesda标准位点。KEYNOTE-158研究证实其免疫治疗优势，尤其在林奇综合征相关病例中。

PD-L1表达与免疫治疗

PD-L1通过抑制T细胞活性促进免疫逃逸。尽管单药响应率仅10-15%，IMagyn050等研究显示，PD-L1阳性患者（CPS≥1）从阿特珠单抗联合治疗中获益更显著。值得注意的是，肿瘤异质性和动态表达仍是疗效预测的难点。

血管生成相关标志物

VEGF过表达（见于80%晚期病例）指导贝伐珠单抗应用，GOG-0218试验证实其联合化疗可延长PFS。新兴靶点如PDGFRα（通过阿帕替尼抑制）和Ang-2（trebananib靶点）为耐药患者提供新选择。

PI3K/AKT/mTOR通路

PIK3CA突变在透明细胞癌中高发（20%），alpelisib（PI3K抑制剂）的II期研究显示28%客观缓解率。联合mTOR抑制剂（如依维莫司）可克服化疗耐药，但需关注高血糖等副作用。

激素受体与内分泌治疗

低级别浆液性癌（LGSOC）中ER/PR阳性率达60-70%，PARAGON研究显示阿那曲唑6个月疾病控制率达61%。CDK4/6抑制剂（如瑞博西尼）联合方案正在探索中。

新兴生物标志物

FRα过表达（80%病例）支持抗体偶联药物（如mirvetuximab soravtansine）的靶向递送；GRP78应激蛋白的膜表达为纳米药物开发提供新思路；ctDNA动态监测可早于影像学发现复发（灵敏度达0.1%突变等位频率）。

病理检测技术进展

NGS大panel（如MSK-IMPACT）实现多基因并行检测；数字PCR提升KRAS突变检测灵敏度；空间转录组技术解析肿瘤微环境异质性。

临床转化挑战

包括生物标志物动态演化（如BRCA再突变导致PARPi耐药）、液体活检标准化、以及成本效益优化（如HRD检测约$3000/次）。未来需开展前瞻性生物标志物指导的伞式临床试验。