晚婴期小脑发育与免疫基因在ADHD中的共同和罕见变异分析揭示多系统发病机制

本研究针对亚洲人群ADHD(注意缺陷多动障碍)遗传机制研究不足的问题，香港大学团队通过GWAS(全基因组关联分析)和罕见变异分析，发现41个风险位点及111个候选基因，揭示小脑发育异常和免疫过程在ADHD发病中的关键作用。研究首次证实欧洲人群ADHD多基因风险评分(PGS)在亚洲样本中的预测效力，为跨种族遗传机制研究提供新证据，论文发表于《Journal of Neurodevelopmental Disorders》。

　　

注意缺陷多动障碍(ADHD)作为儿童期最常见的神经发育疾病之一，其全球患病率高达5%，但亚洲人群的遗传学研究长期滞后。尽管欧洲大型GWAS已鉴定27个风险位点，这些发现能否推广至亚洲人群仍是未解之谜。更关键的是，ADHD传统上被视为纯粹的神经系统疾病，但近年来越来越多证据暗示免疫系统异常可能参与其发病过程。这种多系统交互的分子机制如何？是否存在跨种族共享的遗传风险？这些问题成为领域内亟待破解的科学难题。

香港大学精神病学系Yuanxin Zhong领衔的研究团队在《Journal of Neurodevelopmental Disorders》发表突破性成果。研究者收集了香港地区279例男性ADHD患者和432例对照的基因型数据，采用Illumina Infinium Global Screening Array芯片进行基因分型。通过多层级分析策略整合GWAS、罕见变异负担分析、多组学数据和大型汇总统计数据，全面解析了ADHD的遗传基础。关键技术包括：基于千人基因组东亚数据的基因型填补、FUMA平台的功能注释与基因映射、MAGMA基因集分析、PRSice-2多基因风险评分计算，以及SKAT罕见变异关联检验。

GWAS识别风险位点
全基因组关联分析发现41个达到提示性阈值(p<1×10^-4)的基因组风险位点，涉及111个候选风险基因。这些基因显著富集于1岁龄大脑发育上调基因(p_adj=0.016)，尤其在小脑半球(p_adj=0.039)和小脑(p_adj=0.041)表达突出。值得注意的是，欧洲人群报道的POC1B基因在亚洲样本中成功复制，提示跨种族共享风险因素。

小脑功能连接异常
多基因评分分析揭示ADHD与[顶叶|额叶]-[小脑|颞叶]网络的功能连接存在显著遗传关联(p=1.0×10^-4)，该网络涉及注意/中央执行系统与皮层下-小脑通路。LRP1B和TENM3作为重叠风险基因，分别调控神经元迁移和突触形成，为小脑-皮层功能失调提供分子解释。

罕见变异负担信号
基因基罕见变异分析发现TEP1、MTMR10、TBCC、DBH和ANO1基因的破坏性变异在ADHD患者中显著富集(p_FWER<1×10^-3)。其中DBH编码多巴胺β-羟化酶，将多巴胺转化为去甲肾上腺素，直接关联ADHD药物治疗靶点；ANO1则参与放射状胶质细胞发育，暗示神经-免疫交互作用。

免疫通路激活证据
候选风险基因在白细胞介素9信号通路(p_adj=0.013)和胞浆FGFR1融合突变信号(p_adj=0.038)中显著富集。TEP1(端粒酶相关蛋白1)和TBCC(微管蛋白伴侣C)均归属"免疫反应"表达簇，从遗传学角度首次证实免疫失调参与ADHD发病。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，确立晚婴期(6-12个月)小脑发育为ADHD关键易感窗口，此时小脑体积与颅内容积比达到平台期，异常突触修剪可能导致持久功能障碍。其次，突破传统"纯神经假说"，通过遗传学证据构建神经-免疫多系统发病模型。最后，证实欧洲ADHD多基因风险在亚洲人群的可迁移性，为全球精准医疗奠定基础。特别值得关注的是，研究者发现小脑-中脑多巴胺能通路可能存在直接神经连接，这为解释ADHD患者注意调控和奖赏处理异常提供了全新机制框架。

这些发现将推动ADHD诊疗范式转变：从单纯神经调控转向多系统干预策略，并为开发基于遗传风险的早期预测模型提供分子靶点。未来研究需在更大规模亚洲队列中验证这些发现，并深入探索小脑发育与免疫系统的时空交互机制。正如作者强调，这项工作"将现有神经功能障碍假说扩展到多系统视角"，为理解ADHD的复杂病因开辟了新维度。