MODY基因多基因评分与1型糖尿病风险及临床特征的关联研究

这篇研究通过多基因评分(PGS)方法，首次系统评估了青少年成熟期糖尿病(MODY)基因常见变异对1型糖尿病(T1D)的累积效应。研究发现基于16个MODY基因335个SNP构建的PGS能显著区分T1D患者与健康对照(HC)(AUC=60.1%，p=0.0004)，且与锌转运体8自身抗体(ZnT8A)阳性显著相关(p=0.04)。该成果为理解T1D异质性提供了新视角，提示MODY基因可能通过多基因效应参与T1D发病机制。

　　

摘要

本研究采用多基因评分(PGS)方法评估了青少年成熟期糖尿病(MODY)基因常见变异对1型糖尿病(T1D)的贡献。通过对485名T1D患儿和271名健康对照(HC)的全基因组数据分析，构建了包含16个MODY基因335个SNP的PGS模型。结果显示该PGS能显著区分T1D与HC群体(AUC=60.1%，AIC=787.6)，且T1D组PGS值显著更高(p=0.0004)。特别值得注意的是，ZnT8A阳性患者的PGS值显著高于阴性组(p=0.04)，提示MODY基因多态性可能影响T1D自身免疫特征。

引言

糖尿病作为复杂异质性疾病，其发病机制涉及遗传与环境因素交互作用。T1D作为儿童期最常见的糖尿病类型，以胰腺β细胞自身免疫破坏为特征。尽管HLA区域是主要易感位点，但非HLA基因如MODY相关基因的作用日益受到关注。MODY作为单基因糖尿病，与T1D具有相似的年轻发病特点，但二者遗传基础存在差异。近年研究发现，部分MODY基因(如GCK、HNF1A)常见变异也与2型糖尿病(T2D)风险相关，但在T1D中的研究仍有限。本研究首次采用PGS方法系统评估MODY基因多态性对T1D的累积效应。

材料与方法

研究纳入6-21岁T1D患者485例(病程≥1年)和HC 271例。采用Illumina Infinium Global Screening Array进行基因分型，经严格质控后保留592例样本。基于16个MODY基因(HNF4A、GCK等)的335个常见SNP(MAF≥0.01)，采用PRS-CS方法构建PGS(φ=0.0001)。通过逻辑回归分析评估PGS与T1D风险的关联，并探讨其与临床特征(包括HbA1c、DKA、自身抗体等)的关系。

结果

PRS-CS构建的PGS模型表现最佳(AUC=60.1%)。T1D组PGS显著高于HC组(p=0.0004)，解释2.85%的表型变异。亚组分析显示，ZnT8A阳性患者PGS值显著高于阴性组(p=0.04)，GADA也呈现相似趋势(p=0.06)。未发现PGS与其他临床特征(如HbA1c、发病年龄等)的显著关联。

讨论

本研究首次证实MODY基因PGS可区分T1D风险，支持"糖尿病遗传连续体"假说。特别值得注意的是PGS与ZnT8A的关联，提示MODY基因可能通过影响自身免疫应答参与T1D发病。机制上，这些基因多态性可能通过调节β细胞功能、胰岛素分泌或抗原呈递等途径发挥作用。研究局限性包括样本量较小和仅分析常见变异，未来需扩大样本并纳入罕见变异验证。

结论

MODY基因PGS可作为T1D风险预测的补充指标，并为理解疾病异质性提供新思路。该发现具有潜在临床应用价值，或有助于开发更精准的分层诊疗策略。