脑脊液流动与脑膜屏障在自身免疫性脱髓鞘疾病中颅神经过渡区炎性病变发展的关键作用

这篇开创性研究揭示了脑脊液(CSF)流动与脑膜屏障在自身免疫性脱髓鞘疾病中颅神经中枢-外周(CNS-PNS)过渡区(TZ)炎性病变形成的关键机制。通过MOG35-55诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型，研究者首次证实CCR2+免疫细胞在TZ的特异性聚集模式，并阐明不同颅神经解剖屏障的独特排列如何影响CSF示踪剂分布和免疫细胞浸润，为理解临床观察到的颅神经病变分布差异提供了重要理论基础。

　　

脑脊液流动与脑膜屏障在颅神经过渡区炎性病变中的作用

案例研究：两名同时出现视神经炎和三叉神经感觉障碍的患者

临床观察发现两名自身免疫性炎性脱髓鞘疾病患者同时出现视神经炎和三叉神经感觉障碍。病例1为70岁女性，表现为左侧面部感觉异常和双眼视力丧失，MRI显示双侧视神经肿胀伴强化，左侧三叉神经根进入区(REZ)病变。病例2为13岁女性MOG抗体相关疾病(MOGAD)患者，表现为头痛、眼痛和视力丧失，MRI显示左视神经长节段病变和双侧三叉神经REZ病变。这些病例证实了三叉神经病变可局限于REZ，与临床常见的视神经广泛病变形成鲜明对比。

EAE模型中CCR2⁺细胞在三叉神经和耳蜗神经T区的特异性浸润

研究采用MOG_35-55诱导的主动EAE模型，使用CX3CR1^GFP/CCR2^RFP双报告基因小鼠。通过GFAP免疫荧光染色确认了三叉神经和耳蜗神经T区特征性的穹顶状星形胶质细胞足突结构。研究发现CCR2⁺细胞并非均匀分布于神经干，而是主要聚集在T区周围，形成与星形胶质细胞边界一致的穹顶状分布模式。值得注意的是，CCR2⁺细胞不仅分布于中枢侧，也出现在外周段靠近该边界处。在耳蜗神经，CCR2⁺细胞还分布于与蛛网膜下腔相通的鼓阶内壁。

视神经和嗅神经中CCR2⁺细胞的广泛分布

与三叉神经和耳蜗神经不同，视神经和嗅神经表现出CCR2⁺细胞的广泛分布。在视神经，CCR2⁺细胞几乎不出现于视神经头(此处星形胶质细胞形成密集网络)，但广泛分布于眶内段。嗅神经纤维层(NFL)中CCR2⁺细胞大量聚集，此处GFAP标记稀疏，而嗅球周围星形胶质细胞丰富。这些发现支持了星形胶质细胞可能形成物理屏障，阻止免疫细胞从CSF空间进入神经实质的假说。

CCR2⁺细胞在CSF可及神经节段的特异性聚集

通过侧脑室注射DiD标记的脂质体作为CSF示踪剂，研究发现CCR2⁺细胞主要聚集于CSF可及的颅神经节段。在三叉神经，脂质体沿神经干分布至外周段，与CCR2⁺细胞最远分布点一致。耳蜗神经中，脂质体和CCR2⁺细胞均聚集于耳蜗导水管入口处。视神经中，脂质体沿神经分布至巩膜，而CCR2⁺细胞广泛分布于眶内段实质。嗅神经束周围不连续的蛛网膜屏障层使得脂质体和CCR2⁺细胞在筛板处大量共定位。

不同颅神经间蛛网膜覆盖的差异

研究发现三叉神经周围蛛网膜形成盲端，脂质体分布不超过该点。耳蜗神经束穿过骨迷路处，E-钙黏蛋白(E-cadherin)⁺的蛛网膜屏障层不连续，类似嗅神经束穿过筛板时的结构。Prox1⁺内蛛网膜层与E-cadherin⁺屏障层紧密相邻，共同形成神经鞘的外边界。值得注意的是，EAE期间蛛网膜屏障层的形态未发生明显改变，但CCR2⁺细胞仍能进入螺旋神经节和筛板下方区域。

EAE慢性期T区CCR2⁺细胞的显著减少

研究发现EAE慢性期，三叉神经和耳蜗神经T区CNS侧和PNS侧的CCR2⁺细胞均显著减少。高分辨率图像显示星形胶质细胞纤维分支中出现"黑洞"，部分区域可见CCR2⁺细胞被CX3CR1⁺小胶质细胞吞噬。虽然筛板淋巴管可能参与SAS中CCR2⁺细胞的清除，但三叉神经和耳蜗神经周围未发现淋巴管，其CCR2⁺细胞减少的机制仍需进一步研究。

讨论与展望

该研究首次系统阐明了CSF流动和脑膜屏障在自身免疫性脱髓鞘疾病颅神经病变分布中的关键作用。不同颅神经解剖结构的差异决定了CSF可及性和免疫细胞浸润模式：三叉神经和耳蜗神经的T区因蛛网膜盲端和胶质屏障的特殊排列而成为炎症易发部位；视神经和嗅神经则因不同的屏障结构表现出更广泛的病变分布。这些发现不仅为理解临床观察到的颅神经病变分布差异提供了理论基础，也为开发针对内耳炎症和三叉神经痛等疾病的CSF递药策略提供了新思路。未来研究可进一步探索人类颅神经屏障结构与小鼠的异同，以及CCR2⁺细胞在慢性期减少的具体机制。