嗅觉上皮：病理性tau蛋白传播的关键门户及中枢神经系统tauopathy的干预靶点

这篇研究揭示了嗅觉上皮(OE)作为病理性tau蛋白(pTau)向中枢神经系统(CNS)传播的关键门户。通过转基因PS19小鼠模型（表达P301S突变人tau蛋白）和人类尸检样本，研究发现pTau最早出现在OE的中间层和嗅球(OB)的嗅神经层(ONL)，随后沿嗅觉通路扩散至梨状皮质(PC)、内嗅皮质(EC)和海马区。靶向OE的干预（如ZnSO4剥离）显著减少了CNS区域的tau病理，提示OE是延缓tauopathy进展的潜在治疗靶点。

　　

嗅觉系统中的tau病理进展
研究聚焦于嗅觉系统在tau蛋白病中的关键作用。嗅觉功能障碍是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的早期标志，而神经纤维缠结(NFTs)是AD的病理特征之一。通过PS19小鼠模型（表达人tau蛋白1N4R亚型，P301S突变），研究发现病理性磷酸化tau(pTau)最早在1.5月龄小鼠的OE中间层和OB的ONL出现，6月龄时扩散至PC、EC及海马CA3区和齿状回(DG)。值得注意的是，尽管tau病理存在于嗅觉关键区域，小鼠的嗅觉功能未受影响。

干预策略与机制验证
靶向OE的干预实验揭示了其调控CNS tau病理的潜力。反复鼻内施用ZnSO₄（1.5、2.5和4月龄）可完全剥离OE，显著减少6月龄小鼠PC、杏仁核和EC的pretangle样tau病理。相反，鼻内递送携带P301S突变tau的腺相关病毒(AAV)加剧了PC的tau病理。这些结果支持OE作为tau病理“门户”的假说，并提示其治疗价值。

人类样本的验证
在Braak I/II期患者的尸检样本中，OE和OB均检测到pTau信号（PHF-1抗体标记），与小鼠模型一致。OB的ONL中pTau与嗅觉标记蛋白(OMP)共定位，而AT8信号仅见于OB内层，提示磷酸化tau的阶段性进展。

讨论与展望
研究提出OE可能是环境因素或衰老诱导tau病理的起始位点，随后通过朊病毒样机制沿神经连接扩散至海马等区域。尽管小鼠未表现嗅觉缺陷，但人类OE的病理相关性（如Braak分期关联）强调了其作为早期诊断标志的潜力。靶向OE的鼻内给药策略（如免疫疗法）为tauopathy治疗提供了新思路，但需进一步探索tau亚型、传播机制及与Aβ病理的交互作用。

小标题与关键发现

• 材料与方法：采用PS19小鼠和人类尸检组织，结合免疫组化(AT8/PHF-1)、高尔基染色和行为测试。
• 结果：OE和OB的早期tau病理；PC/EC的NFT样积累；ZnSO₄干预的有效性。
• 局限性：PS19模型缺乏Aβ共病理；人类样本量较小。
• 创新点：首次证明OE靶向干预可延缓CNS tauopathy，为临床转化提供依据。

全文通过多维度证据链，系统阐述了嗅觉系统在tau蛋白病中的枢纽作用，为神经退行性疾病的早期干预开辟了新途径。