基于因果图模型与中介分析的高血压患者心血管死亡通路研究：前瞻性队列的机制探索

本研究针对高血压患者心血管(CV)死亡的多因素交互机制不明的问题，采用混合图模型-快速因果推断(MGM-FCI-MAX)算法构建因果图模型(CGM)，发现肾小球滤过率(eGFR)、血尿素氮(BUN)和单核细胞是CV死亡的直接因果决定因素，并揭示其通过肾脏功能与炎症通路介导的机制。该成果为高血压精准管理提供了新靶点。

　　

心血管疾病是全球健康的头号杀手，而高血压作为最重要的可调控危险因素，其并发症导致的死亡占心血管死亡的40%以上。尽管已知众多生物标志物与高血压患者的不良预后相关，但传统研究多局限于单一暴露分析，无法揭示多系统交互的复杂机制。更关键的是，这些关联研究难以区分因果效应与混杂关联，导致临床转化困难。这种"盲人摸象"式的研究现状，使得高血压患者的心血管保护策略长期缺乏精准靶点。

大连大学附属中山医院的研究团队利用美国国家健康与营养调查(NHANES)1999-2018年前瞻性队列数据，对3559例高血压患者进行了长达20年的追踪。通过创新的混合图模型-快速因果推断-最大化(MGM-FCI-MAX)算法构建因果图模型(CGM)，首次系统揭示了高血压患者心血管死亡的直接因果通路及其介导机制。这项突破性研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为高血压精准防治提供了全新视角。

研究采用多模态数据分析策略：首先基于NHANES队列的基线生化指标（包括代谢、炎症、肝酶、血细胞和肾功能标志物）与CV死亡结局，应用MGM-FCI-MAX算法构建因果网络；随后通过中介分析量化关键通路的介导效应。算法参数设置λ_CC=λ_CD=λ_DD=0.2，独立性检验阈值α=0.2，并通过100次bootstrap评估网络稳定性。

生存分析揭示人群差异
中位随访154个月期间，15.79%患者发生CV死亡。生存曲线显示男性(log-rank P<0.001)和白人患者预后显著更差，女性限制平均生存时间(RMST)比男性长3个月。这提示性别和种族是非修饰性风险分层因素。

因果图模型识别直接通路
构建的因果图模型(CGM)显示：

1. 肾功能标志物eGFR和BUN直接指向CV死亡，形成"eGFR→BUN→CV死亡"的核心通路。中介分析显示BUN介导了eGFR对CV死亡30.29%的效应(P<0.05)
2. 单核细胞作为唯一血细胞标志物直接关联CV死亡，构成炎症通路终点
3. 白蛋白(ALB)通过胆红素-尿酸-BUN链式通路间接影响结局，介导比例6.51%

关键中介效应验证

1. 性别差异的21.73%由单核细胞介导，反映免疫调节的性别二态性
2. 种族差异的20.96%由eGFR介导，提示肾功能可能是种族健康差异的关键节点
3. 胰岛素抵抗(IR)相关标志物与CV死亡的关联在调整协变量后失去显著性，反映传统代谢指标的局限性

这项研究通过因果推理框架，首次系统描绘了高血压患者CV死亡的多系统交互网络。三大核心发现具有重要转化价值：

1. 肾功能的核心地位：eGFR和BUN作为直接因果决定因素，证实肾脏不仅是"受害者"更是CV死亡的"驱动者"。特别是BUN介导eGFR效应的发现，为临床监测提供更敏感指标。
2. 炎症通路的关键作用：单核细胞的直接关联及其对性别差异的强介导效应(21.73%)，支持先天免疫在高血压靶器官损伤中的核心地位。这为抗炎治疗选择提供新依据。
3. 精准医学启示：种族差异主要经肾功能介导的现象，提示不同人群可能需要差异化的肾功能保护策略。

该研究的创新性在于突破传统关联分析的局限，采用因果图模型揭示生物标志物间的层级关系。方法学上，MGM-FCI-MAX算法有效处理了混合数据类型（连续变量如eGFR、分类变量如种族），并通过bootstrap稳定性检验确保网络可靠性。尽管存在未能纳入动态指标变化的局限，但这项研究为高血压精准防治提供了系统生物学视角，未来可延伸至其他慢性病的机制研究。